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Biologia molecular

Sinalização Celular

04/06/2003

O registro fóssil sugere que sofisticados organismos unicelulares semelhantes às bactérias atuais estavam presentes na Terra há três e meio bilhões de anos, mas aparentemente foram necessários mais dois e meio bilhões de anos para que surgissem os primeiros organismos multicelulares.
Por que a multicelularidade evoluiu tão lentamente?
Embora a resposta não seja conhecida, parece estar relacionada com a necessidade de um organismo multicelular de elaborar mecanismos de sinalização que permitam às células se comunicarem umas com as outras, de forma a coordenar seu comportamento em benefício do organismo como um todo.

Sinais intercelulares, interpretados por uma maquinaria complexa da célula que responde a eles, leva cada célula a determinar sua posição e função especializada no organismo e garantir, por exemplo, que cada célula somente se divida quando as células vizinhas lhe ordenarem. A importância de tais "controles sociais", na divisão celular, torna-se evidente quando esses controles falham, resultando em câncer, o qual geralmente mata o organismo multicelular.

À medida que mais técnicas sensíveis e apuradas tornaram-se disponíveis para o estudo das células e dos mecanismos que as mesmas utilizam para comunicarem-se umas com as outras, as características intrincadas dos processos de sinalização utilizados pelos eucariotos superiores estão lentamente sendo desvendadas.

Uma célula animal possui um sistema complexo de proteínas que lhe permite responder aos sinais enviados por outras células. Esse sistema inclui receptores protéicos de superfície celular e intracelulares, proteinoquinases, fosfatases, proteínas ligadoras de GTP e muitas outras proteínas, com as quais essas proteínas-sinais interagem.

Nesta matéria veremos os princípios gerais da sinalização intercelular.

Moléculas Sinalizadoras Extracelulares São Reconhecidas por Receptores Específicos Localizados na Superfície ou no Citoplasma das Células-Alvo

Enquanto as leveduras se comunicam umas com as outras para reproduzirem-se através da secreção de diversos pequenos peptídeos, as células de anima s superiores comunicam-se através de centenas de tipos de moléculas de sinalização, incluindo proteínas, pequenos peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteróides, retinóides, derivados de ácidos graxos e, ainda, gases como óxido nítrico e monóxido de carbono.

A maioria dessas moléculas sinalizadoras são secretadas pelas células sinalizadoras por exocitose (discutido em Biologia Celular Cap. 16). Outras são liberadas por difusão através da membrana plasmática, enquanto algumas permanecem firmemente ligadas à superfície celular e somente influenciam as células que entrarem em contato direto com as células sinalizadoras.

Estão representados duas formas de comunicação entra as células animais

Independente da natureza do sinal, a célula-alvo responde por intermédio de uma proteína específica denominada receptor. A mesma liga-se especificamente à molécula sinalizadora e então desencadeia uma resposta na célula-alvo. Muitas das moléculas sinalizadoras atuam em concentrações muito baixas (geralmente < 10^-8 M), e os receptores que as reconhecem fixam-se a elas, geralmente, com alta afinidade (constante de afinidade Ka 10^8 1itros/mol).

Na maioria dos casos, os receptores são proteínas de transmembrana da superfície da célula-alvo (Figura 2); quando elas ligam uma molécula sinalizadora extracelular (um ligante), tornam-se ativadas e geram uma cascata de sinais intracelulares que alteram o comportamento da célula.

A maioria das moléculas sinalizadoras são hidrofílicas e incapazes de atravessar a membrana plasmática diretamente; ao invés disso, elas se fixam a receptores da superfície celular, os quais por sua vez geram um ou mais sinais no interior da célula.

Entretanto, em alguns casos, os receptores estão no interior da célula-alvo e o ligante sinalizador necessita penetrar na célula, a fim de ativá-la: essas moléculas devem ser suficientemente pequenas e hidrofóbicas para se difundirem através da membrana plasmática (Figura 3).


Figura 3: Moléculas sinalizadoras se ligam a receptores intracelulares - Algumas moléculas sinalizadoras se difudem através da através da membrana plasmática e ligam-se a receptores dentro da célula-alvo, no citosol ou no núcleo como demonstrado. Muitas dessas moléculas sinalizadoras são hidrofóbicas e praticamente insolúveis em soluções aquosas; assim são transportadas na corrente sanguínea por proteínas carreadoras, das quais dissociam-se antes de entrar na célula-alvo.

Moléculas Secretadas Medeiam Três Formas de Sinalização: Parácrina, Sináptica e Endócrina.

As moléculas sinalizadoras secretadas por uma célula podem atuar em alvos distantes ou agirem como mediadores locais, atuando somente nas células vizinhas. Esse último processo é denominado sinalização parácrina (Figura 4).
A fim de que os sinais parácrinos sejam liberados somente para suas células-alvo específicas, as moléculas sinalizadoras secretadas não devem difundir para muito longe e por esta razão elas são rapidamente captadas pelas células-alvo vizinhas, destruídas por enzimas extracelulares ou ainda imobilizadas na matriz extracelular.


Figura 4: Sinalização parácrina

Num organismo multicelular complexo, sinalização de curto alcance não é suficiente por si só, para coordenar o comportamento das células de um organismo.
Grupos de células especializadas evoluíram com a função específica de sinalizar entre as diferentes partes do organismo. As mais sofisticadas são as células nervosas ou neurônios, as quais possuem prolongamentos (axônios) que permitem o contato com células-alvo distantes, quando ativados por sinais do ambiente ou por outras células nervosas, o neurônio envia impulsos elétricos (potenciais de ação) através do axônio; quando o impulso atinge a extremidade do axônio, estimula as terminações a secretarem um sinal químico denominado neurotransmissor.
As terminações nervosas fazem contato com sua célula-alvo através de junções celulares especializadas, denominadas sinapses, as quais são projetadas para assegurar que o neurotransmissor seja liberado à célula-alvo pós-sináptica rápida e especificamente (Figura 5).
As outras células sinalizadoras especializadas que controlam o comportamento do organismo como um todo, são as células endócrinas.
Elas secretam suas moléculas sinalizadoras, denominadas hormônios, na circulação sangüínea (de um animal) ou na seiva (de uma planta), as quais encaminham os sinais às células-alvo distribuídas no organismo (Figura 6).

As diferentes formas, através das quais as células endócrinas e as células nervosas coordenam o comportamento celular em animais, estão contrastados na Figura 7.

As células endócrinas e as células nervosas coordenam juntas as diversas atividades de bilhões de células em um animal superior.
As células endócrinas secretam muitos hormônios diferentes no sangue para sinalizar células-alvo específicas. As células-alvo possuem receptores para ligação específica de hormônios que, de certa forma, tiram os hormônios específicos do líquido extracelular.

Ao contrário, na sinalização sináptica a e especificidade é determinada pelo contato entre os prolongamentos nervosos e as células-alvo que eles sinalizam: em geral, somente uma célula-alvo que está em contato sináptico com a célula nervosa é exposta ao neurotransmissor liberado da terminação nervosa (embora alguns neurotransmissores atuem de forma parácrina, como mediadores locais que influenciam múltiplas células na área).

Enquanto que células endócrinas diferentes têm que utilizar diferentes hormônios para se comunicarem especificamente com a célula-alvo, muitas células nervosas utilizam o mesmo neurotransmissor e ainda continuam atuando de forma específica. Devido ao fato de a sinalização endócrina ser dependente de difusão e do fluxo sangüíneo, ela é relativamente lenta.

Ao contrário, as células nervosas atingem maior velocidade e precisão. Elas podem transmitir informações por longas distâncias através de impulsos elétricos que atingem mais de 100 metros por segundo; uma vez liberado de uma terminação nervosa, um neurotransmissor tem que difundir menos de 100 nm para atingir a célula-alvo, um processo que ocorre em menos de um milissegundo.

Outra diferença entre a sinalização endócrina e sináptica é a de que, enquanto os hormônios estão altamente diluídos na corrente sangüínea e devem ser capazes de agir a baixas concentrações (em geral < 10^-8 M), os neurotransmissores são muito menos diluídos e podem atingir altas concentrações locais. A concentração da acetilcolina na fenda sináptica de uma junção neuromuscular ativa, por exemplo, é de aproximadamente 5 x 10-4 M.

No mesmo sentido, os receptores de neurotransmissores apresentam uma afinidade relativamente baixa com o seu ligante, o que significa que um neurotransmissor pode dissociar-se rapidamente de seu ligante e para finalizar uma resposta. (Neurotransmissores são rapidamente removidos da fenda sináptica, tanto por enzimas hidrolíticas específicas como por proteínas de transporte de membrana específicas que os bombeiam a terminação nervosa ou às células gliais.).

Muitos dos mesmos tipos de moléculas são utilizadas na sinalização parácrina, sináptica e endócrina. As diferenças mais importantes estão na velocidade e na seletividade com que os sinais são liberados às células-alvo.

Bibliografia:
ALBERTS B. BRAY D. et all Biologia Molecular da Célula 3a. Edição Artes Médicas Porto Alegre, 1997.

Texto © abril de 2000, Carlos Magno Greghi, todos os direitos reservados. O uso para propósitos educacionais é altamente recomendado desde que citados o autor e a fonte.

 


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