AIDS/HIV - Sarcoma de Kaposi
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AIDS/HIV

Sarcoma de Kaposi

16/03/2004

 

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O Sarcoma de Kaposi (SK) é uma doença sistémica multifocal maligna, que tem origem no endotélio vascular e que tem uma evolução clínica muito variável. A manifestação mais frequente desta doença é o aparecimento de lesões cutâneas, mas também pode haver envolvimento das mucosas, sistema linfático e vísceras, em particular do pulmão e tubo digestivo. Podem-se considerar quatro formas clínicas distintas: a forma rara designada por sarcoma de Kaposi clássico, que habitualmente surge em homens idosos, a forma associada à imuno-supressão iatrogénica (doentes transplantados ou após tratamentos prolongados com corticóides),a forma endémica, o sarcoma de Kaposi africano e a forma epidémica o sarcoma de Kaposi associado ao HIV. Todos os tipos de sarcoma de Kaposi são causados por infecção com o vírus herpes humano tipo 8 (HHV8), o qual é transmitido por via sexual ou parentérica. Meses antes do aparecimento das lesões tumorais há um pico de virémia do HHV8 que conduz à produção de anticorpos específicos. Recentemente foi descrito um quadro clínico que envolve exantema em associação com a seroconversão com o HHV8 (Andreoni et al. 2002).

Em doentes infectados com o HIV o SK é uma doença definidora de SIDA. Tem sido observados quadros com evolução muito agressiva, conduzindo à morte, sobretudo em doentes com infecção HIV com imunossupressão grave não tratada. Nesses casos a sobrevida média após o diagnóstico tem sido um ano. Desde a introdução da HAART em 1996 que a frequência do SK trem diminuído acentuadamente nas pessoas infectadas com HIV (atingindo o decréscimo 90% no departamento de dermatovenereologia do Hospital Universitário de Frankfurt) e o curso clínico da doença melhorou também de forma acentuada. Em muitos casos é possível a estabilização ou completa remissão dos tumores apenas pela reconstituição imunitária e diminuição da carga viral. De todas as terapêuticas eficazes a HAART eficiente é a escolha indicada. Pode-se combinar a HAART com terapêutica local (crioterapia, retinóides, radioterapia, etc.). O tratamento sistémico, alfa interferão, paclitaxel ou antraciclinas lipossómicas, está reservado para as situações de progressão de doença com HAART eficaz ou situações de envolvimento visceral.

Sinais, sintomas e diagnóstico

Ao contrário do que sucede na forma clássica em que as lesões surgiam predominantemente nas pernas dos homens idosos, o SK associado ao HIV não tem localização anatómica preferencial. Pode surgir em qualquer local da pele, mas também por surgir nas membranas mucosas orais, genitais ou oculares. Os achados típicos são inicialmente máculas ou nódulos violáceos, solitários ou escassos, que têm predilecção pelas linhas de tensão da pele.

O curso clínico posterior e muito variável, as máculas ou tumores podem manter-se inalterados durante anos, ou crescer rapidamente em poucas semanas e disseminar-se. O crescimento rápido pode provocar dor intensa e hemorragia que causa uma coloração esverdeada da pele circundante que pode ser muito notória. A evolução destas lesões podem ainda incluir a necrose central com consequente ulceração que sangra facilmente. As lesões em placa ou nodulares, habitualmente acompanhadas de edema extremo, podem confluir e originarem tumefacções extremas das extremidades ou face. Na cavidade oral o palato duro é atingido frequentemente. Após o eritema inicial surgem placas e nódulos que ulceram e sangram facilmente. Estas lesões podem surgir até na região genital, por exemplo no prepúcio ou na glande, com o aspecto de placas infiltrativas.

O diagnóstico do SK na pele e mucosas efectua-se habitualmente com base nas seguintes características clínicas:

1. Máculas ou nódulos de cor violácea

2. Distribuição pelas linhas de tensão da pele

3. Coloração esverdeada (como das contusões) em torno da lesão tumoral

4. Edema circundante

5. Disseminação das lesões, possivelmente com atingimento mucocutâneo.

Este quadro é especialmente característico em doentes com infecção por HIV ou outro tipo de imuno-supressão. Se apenas surgir uma lesão isolada ou existir dúvidas quanto à sua etiologia deve-se efectuar biopsia da lesão, por excisão ou incisão consoante o tamanho da lesão, de forma a assegurar um diagnóstico histológico. No exame histológico de rotina (coloração Hematoxilina-Eosina) são importantes os seguintes aspectos no SK com origem no endotélio vascular:

1. Na porção média e superficial da derme, há espaços em fenda formados por novos vasos de parede fina e por vasos parcialmente aberrantes que e dispõem ao longo dos vasos normais da derme e anexos.

2. Focos de eritrócitos extravasados em torno dos novos vasos.

3. Depósitos de hemossiderina

4. Infiltrado inflamatório linfocitário

5. Eventuais infiltrados de células endoteliais fusiformes ou ovais (SK fusiforme)

6. Habitualmente a epiderme está intacta

O SK tratado com sucesso apenas deixa zonas de hiperpigmentação cinzenta ou castanha clara que se mantêm por meses ou anos e que são basicamente provocadas por depósitos de hemossiderina resultantes do extravasamento dos eritrócitos. O edema linfático que acompanha as lesões cutâneas também pode persistir por longos períodos de tempo, sobretudo nos membros inferiores.

O HHV8, que contribui para o desenvolvimento do tumor pode ser detectado nos tecidos por PCR. Em termos serológicos, os anticorpos contra o HHV8 podem ser detectados meses antes do aparecimento das lesões tumorais. Os estudos epidemiológicos têm mostrado incidências regionais elevadas de sarcoma de Kaposi (ex. no sul de Itália, bem como na África central) e correlacionam com aumentos da seroprevalência regional do HHV8. O HHV8 parecer ser transmitido principalmente por via sexual. O SK habitualmente observado nas crianças africanas deve-se provavelmente à transmissão pela saliva do HHV8 (Pauk et al. 2000).

Quando o KS é diagnosticado, devem ser efectuados os seguintes exames no sentido de determinar o estadio da doença:

1. Exame objectivo completo do doente (incluindo as membranas mucosas da cavidade oral e genital)

2. Ecografia dos gânglios

3. Ecografia abdominal

4. Endoscopia digestiva alta (opcional, mas obrigatória sempre que há atingimento das mucosas)

5. Colonoscopia (opcional, mas obrigatória sempre que há atingimento das mucosas)

6. RX do tórax

7. Estudo das subpopulações linfocitárias e carga viral. (é necessário iniciar ou optimizar HAART?)

Prognóstico e estadiamento

A agressividade do sarcoma de Kaposi associado ao HIV pode variar enormemente. Para além de nódulos ou máculas isoladas que se podem manter inalterados durante vários anos, também há formas rapidamente progressivas com disseminação cutânea e atingimento ganglionar ou visceral. Se não for tratado um tumor infiltrativo agressivo pode conduzir à morte em semanas. No sarcoma de Kaposi pulmonar mostrou-se o crescimento monoclonal do tumor. A introdução da HAART melhorou significativamente o prognóstico dos doentes com SK. Mesmo doentes com SK extenso e envolvimento visceral atingem remissão completa (sem outro tipo de tratamento!). O sistema de estadiamento mais utilizado no SK foi estabelecido em 1993 pelo AIDS Clinical Trials Group (ACTG), com validação dos seus critério em 1997 (Krown et al. 1997):

Quadro 1. Estadiamento do Sarcoma de Kaposi (SK) epidémico associado ao; (pelo AIDS Clinical Trials Group/ACTG, Krown et al. 1997)
Estádio precoce Estádio avançado
Se todos os seguintes critérios forem cumpridos:

1. Tumor (T): 0

SK limitado à pele e/ou gânglios linfáticos; doença mínima na cavidade oral (SK não nodular confinado ao palato duro)

2. Sistema imunitário (I): 0

Linfócitos CD4+ > 200/µl

3. Doença sistémica (S): 0

Sem história prévia de IO ou candidose, sem sintomas B* da infecção por HIV.

Se um dos seguintes se aplicar:

 

1.Tumor (T): 1

SK pulmonar ou extra gastrointestinal, SK da cavidade oral extensor, edema ou ulceração associada ao tumor

 

2. Sistema Imunitário (I): 1

Linfócitos CD4+ < 200/µl

3. Doença sistémica (S): 1

História de infecções oportunistas, candidose, linfoma, ou doença neurológica associada ao HIV, sintomas B* da infecção por HIV

* febre sem causa aparente, sudação nocturna ou diarreia persistindo para além de duas semanas, emagrecimento involuntário >10%

Tratamento

Se o SK for diagnosticado em doentes que ainda não forma tratados para infecção HIV ou já forma tratados mas de momento não estão a ser, é indispensável iniciar HAART (ver o capítulo da HAART). Se a carga viral puder ser diminuída (idealmente abaixo do limite de detecção) e ocorrer reconstituição imunitária com aumento dos linfócitos CD4+, em muitos doentes o SK estabiliza ou até regride completamente. A constatação de que o SK pode regredir sob HAART contendo inibidores da protease, mesmo na ausência de uma melhoria significativa no sistema imunitário, foi confirmada pela descoberta dos efeitos antiproliferativos directos dos PIs indinavir e saquinavir (Sgadari et al. 2002). O PI ritonavir também já demonstrou possuir um efeito antitumoral directo (Pati et al. 2002). Para além desta terapêutica estão ainda disponíveis os seguintes métodos de tratamento:

  • Estádio precoce (ACTG): tratamento local (ver abaixo). Com progressão: primeira linha terapêutica interferão combinado com HAART, segunda linha antraciclinas lipossómicas.
  • Estádio avançado (ACTG): tratamento de primeira linha para o estádio T 0, I 0, S 1 com interferão em combinação com HAART. Em todas as outras situações a primeira linha é antraciclinas lipossómicas. No caso de insucesso desta terapêutica pode-se utilizar paclitaxel ou poliquimioterapia (ABV).

Terapêutica local

As vantagens da terapêutica local incluem: possibilidade de execução em ambulatório, habitualmente boa tolerância e redução significativa do custo. Dependendo do tamanho e localização do tumor podem ser utilizadas as seguintes terapêuticas: criocirurgia, alcalóides da vinca, bleomicina, ou interferão intralesionais, radioterapia, radioterapia por aceleradores lineares, radiação do cobalto (fraccionada), retinóides (ácido 9-cis-retinóico) e camuflagem cosmética. Para além da vinblastina intrafocal os tumores da cavidade oral podem também ser tratados com injecções intralesionais de sulfato de tetradecil (que têm eficácia comparável) (Ramirez-Amador et al. 2002).

Dado o sarcoma de Kaposi ser uma doença sistémica multifocal, o papel da cirurgia está limitado às biopsias excisionais iniciais para diagnóstico ou a remoção de pequenas lesões em locais cosmeticamente inaceitáveis. Como os tumores se podem estender para além do que é visível na pele a sua remoção provoca traumatismo local que pode conduzir ao aparecimento de novos tumores as lesões (fenómeno de Koebner), pelo que é de esperar recidivas locorregionais. Este fenómeno pode ser prevenido pela radioterapia, estendendo o campo de radiação 0.5-1.0 cm para além da margem tumoral, de forma a atingir as células tumorais de se infiltram pelos canais linfáticos. O SK é um tumor invulgarmente sensível à radioterapia. Para a radioterapia de lesões maculares ou em placa superficiais são necessárias doses únicas de 4-5 Gy (dose total 20-30 Gy, fraccionada 3x/semana) de radiação pouco intensa. Para o tratamento de SK extenso com tumefacção edematosa e/ou envolvimento ganglionar a radiação pouco intensa, originada em unidades de 50-kV, como as utilizadas em dermatologia, não é suficiente. Este tipo de tumores tem que ser tratado com radiação de aceleradores lineares com fraccionamento convencional (5x2 Gy por semana) com o objectivo de atingir a dose total de 40 Gy.

A quimioterapia ou imunoterapia locais têm a vantagem de ter menos ou mesmo ausência de efeitos adversos sistémicos, comparativamente aos tratamentos sistémicos. Dentro do tumor é possível atingir doses elevadas de fármacos com alto poder antiproliferativo.

Quimioterapia

A quimioterapia possui riscos específicos paras as pessoas infectadas com HIV. A hipoplasia medular resultante da quimioterapia pode agravar a imunodeficiência celular associada ao HIV e provocar o aparecimento de infecções oportunistas potencialmente letais. Para manter a qualidade de vida do doente, tanto quanto possível, só se trata o sarcoma de Kaposi associado ao HIV com quimioterapia na presença de sintomas como a dor, rápida progressão do tumor e/ou envolvimento visceral. Em tais situações, mesmo em doentes com bom estado imunitário, deve-se efectuar profilaxia da pneumocistose/toxoplasmose com cotrimoxazol (480 mg/d ou 980 mg/3X/semana). Os efeitos mielotóxicos da quimioterapia, num doente já com compromisso da hematopoiese pelo HIV podem conduzir à necessidade de tratamento com eritropoietina ou transfusões de hemoderivados.

As agentes citostáticos com maior eficácia no sarcoma de Kaposi são as antraciclinas lipossómicas. O tratamento com a doxorrubicina lipossómica peguilada na dose de 20 mg/m2 de superfície corporal todas as 2-3 semanas conduz a remissão parcial em cerca 80% dos doentes tratado. O tratamento com daunorrubicina lipossómica 40 mg/m2 de superfície corporal de 2-2 semanas possui taxas de remissão ligeiramente mais baixas.

Em estudos comparativos, a daunorrubicina mostrou a mesma eficácia e a doxorrubicina maior eficácia do que a quimioterapia padrão para o tratamento do sarcoma de Kaposi, a associação adriamicina, bleomicina e vincristina (o regime ABV). O efeito adverso mais importante das antraciclinas é a neutropenia, bem como a anemia, os quais surgem habitualmente após 8 a 10 ciclos. Dever-se-á também ter em conta a cardiotoxicidade associada às antraciclinas. No entanto este tipo de toxicidade só surge em administrações prolongadas (com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 400 mg)

O paclitaxel também é um tratamento muito eficaz no sarcoma de Kaposi (Tulpule et al. 2002). A dose recomendada é 100 mg/m2 de superfície corporal, ev. administrado quinzenalmente em 3-4 horas. Obtém-se com este tratamento remissões parciais em 60% dos doentes tratados. O paclitaxel é mielotóxico e quase sempre provoca alopecia, por vezes logo após a primeira administração. Os doentes devem ser avisados da ocorrência deste tipo de efeito adverso. O paclitaxel actua provocando a disrupção da reorganização estrutural dos microtubulos intracelulares. Este efeito provoca a paragem da mitose e consequente morte celular programada (apoptose)  (Blagosklonny et al. 2002). O paclitaxel pode também ser utilizado com eficácia nos doentes com progressão tumoral sob terapêutica com antraciclinas. As recidivas após tratamento (com antraciclinas ou paclitaxel) podem ser tratadas com doses baixas de etoposido oral (Evans et al. 2002).

Tabela 2: Quimioterapia (baseada em dados de estudos publicados)

Terapêutica

Dose

Taxa de resposta*

Vincristina

1.4 mg/m2 (max.2 mg) 1x / semana i.v.

CR/PR em10-85%

Vinblastina

4-6 mg/ m2 (max. 18.5 mg/m2) 1x / seman i.v.

CR/PR em 25-85%

Bleomicina

15 mg em dose única de 2-3 semanas i.m. oo 6 mg/m2/dia durante 4 dias i.v. cada 4 semanas

CR/PR em 10-75%

Doxorubicina

20 mg/m2 cada 2 semanas i.v.

CR/PR em 10-75%

Etoposido

50-150 mg/m2 nos dias 1,2,3

cada 4 weeks p.o. ou i.v.

CR/PR em 35-85%

Doxorubicina liposómica

20 mg/m2 cada 2 semanas i.v.

.

CR/PR em 50-95%

Daunorubicina Liposómica

40 mg/m2 cada 2 semanas i.v.

CR/PR em approx. 60%

Regime ABV

 

Adriamicina 20 mg/m2, bleomicina 10 mg/ m2, vincristina 1.4 mg/m2 (2,0 mg max.) cada 2 semanas

CR/PR em 70-90%

Vincristina/
bleomicina

Vincristine 2 mg nos dias 1,8,15 e bleomicina 0,3 mg/kg nos dias 1,8, cada 4 semanas; ou vincristina 2 mg e bleomicina 10 mg/m2 cada 2 semanas

CR/PR em 60-75%

Vinblastina/
bleomicina

Vinblastina 0.l mg/kg, bleomicina 15 mg alternadamente cada semana

CR/PR acima de 60%

Vincristina/
vinblastina

Vincristina 2 mg i.v., vinblastina 0.l mg/kg

i.v. alternating weekly

CR/PR acima de 43%

Alcalóides da Vinca ou bleomicina e terapêutica antiretroviral

Estudos clínicos

CR/PR acima de 80%

*Taxas de respostas expressas como o total de taxas parciais (PR) e completas (CR) de remissão.


 Tabela 3: Actualização de recomendações terapêuticas da terapêutica sistémica do Sarcoma de Kaposi (avaliação individual dos fármacos no texto)

Agente terapêutico

Dose

Requisitos

Taxa de remissão

Efeitos secundários

IFN-a (2a,b)

1-3 mil. I.U. s.c.

por dia 3 x semana

>200 CD4+ T células/µl

 IFN-a endógeno< 3 U/ml, HAART

Aprox. 40%

Febre

Mialgias

Depressão

Novo*:
Peguilado
IFN-a 2b

50µg s.c.

1 x weekly

Como para IFN-a (2a,b)

?

Como para IFN-a (2a,b)

Doxorubicina liposómica

20 mg/m2 i.v.

com duas semanas de intervalo

KS estadio
T1 I1 S0-1

(Explanação: ver Tabela 1, Estadiamento do KS)

Aprox. 80%

Neutropénia

Anemia

Raramente:

Rubor

Dispneia

Dor lombar

Palmo-plantar

eritrodisestesia

Daunorubicina iposómica

 

40 mg/m2 i.v.

com duas semanas de intervalo

T1 I1 S0-1

(Explanação: ver Tabela 1, Estadiamento do KS)

Aprox. 60%

Neutropénia

Anemia

Raramente:

Rubor

Dispneia

Dor lombar

Palmo-plantar

eritrodisestesia

Paclitaxel

100 mg/m² i.v.

com duas semanas de intervalo

T1 I1 S0-1

(Explanação: ver Tabela 1, Estadiamento do KS)

Aprox.60%

Neutropénia

Trombocitopénia

Anemia, alopecia

Raramente:

Hiupotensão

Alterações-ECG

(*O interferão peguilado IFN-a 2b só está aprovado para o tratamento da hepatite C crónica)

Imunoterapia

O Interferão (IFN-α 2a, IFN-α 2b, IFN-b) tem sido utilizado com sucesso no tratamento da forma clássica do sarcoma de Kaposi, bem como da associada ao HIV. Podem-se obter taxas de remissão de 40-70%. Para além da sua bem conhecida capacidade imunomodeladora o interferão induz apoptose nas células tumorais e condiciona a redução de expressão de b-FGF, inibindo a angiogénese e portanto a proliferação.

Não existem presentemente regimes terapêuticos padronizados. Podem-se distinguir terapêuticas em dose baixa e elevada. No entanto, dados os efeitos adversos das doses elevadas (até 30 milhões UI/dia) utilizam-se habitualmente as doses mais baixas. Presentemente administram-se doses diárias de 3-6 milhões UI/sc. Após a remissão (paragem de crescimento do tumor, aplanamento do tumor, perda da cor violácea, mudança de cor para acastanhado) a dose de interferão pode ser reduzida para 3X/semana. Podem-se esperar remissões completas após 6-8 semanas de tratamento (frequentemente muito mais tarde). Se for a associada a HAART como um estudo inicial demonstra (Krown et al. 2002), a dose pode ser ainda mais reduzida, para 1 milhão UI/sc/d e portanto pode-se diminuir a incidência de efeitos adversos.

Não há praticamente dados sobre a utilização do novo interferão peguilado IFN-a 2b no sarcoma de Kaposi associado ao HIV. Este produto é despeguilado na substância activa o IFN-a 2b, após a administração subcutânea. Tem sido utilizado com sucesso no tratamento do sarcoma de Kaposi clássico (Thoma-Greber et al. 2002) na dose de 50 ug/semana, subcutâneo. Ainda se mantém em investigação se o aumento de dose ou a administração mais frequente é necessário para o tratamento do sarcoma de Kaposi associado ao HIV. No entanto este tipo de estudos tem sido muito difícil pela diminuição da incidência e prevalência de sarcoma de Kaposi associado ao HIV, após a introdução da HAART. Em princípio, estas novas formulações deveriam conduzir a um aumento de eficácia do interferão.

A eficácia do tratamento com interferão depende da situação imunitária do doente. Em doente com mais de 400 linfócitos CD4+/uL a taxa de remissão é superior a 45%, abaixo dos 200 linfócitos CD4+/uL a taxa de resposta cai para 7%. Os níveis de interferão endógeno também são importantes para o prognóstico e estão significativamente aumentados nas fase avançada da infecção por HIV, sendo a resposta mais reduzida nos doentes com níveis endógenos mais elevados. Os critérios para tratamento com interferão no SK epidémico incluem fase precoce da infecção por HIV (linfócitos CD4+ > 200 cél/ul) e níveis de interferão endógeno < 3 UI/ml. Nas fases mais avançadas da infecção por HIV o tratamento com interferão só deverá ser efectuado associado a um regime de HAART eficaz. O IFN-γ provoca progressão do tumor e está contra-indicado.

Tabela 4: Terapêutica com interferão (dados base a partir de estudos publicados até hoje) *

Interferão

Dose

Remissão completa (CR) e parcial (PR)

rIFN-a 2a

18-36 mil IU/dia s.c.

CR/PR em 29-43%

rIFN-a 2b

18-36 mil IU/m2 /dia ou 3x/ semana s.c.

CR/PR em 38-60%

rIFN-ß (Beta-ser-IFN)

90-180 IU/dia s.c.

CR/PR em 16%

(para CD4+ < 200/µl)

rIFN-a 2b + AZT

IFN-a 3-18 IU/dia s.c.;

AZT 250 mg 2X/dia

CR/PR 40-50%

rIFN-a + AZT

+ GM-CSF

IFN-a 10 mil IU/dia s.c.;

AZT 500-600 mg/dia

GM-CSF 125 mcg/kg/dia s.c.

CR/PR > 50%

rIFN-a 2b + ddI

IFN-a 2b 1 mil IU/dia s.c. + ddI 2x/dia

IFN-a 2b 10 mil IU/dia s.c. + ddI 2x/dia

CR/PR 40%

CR/PR 55%

* Fonte: Guidelines of the German Cancer Association and the German Dermatological Association (http://awmf.org)

Monitorização e seguimento

Em casos com sarcoma de Kaposi cutâneos com progressão lenta a monitorização é determinada pela infecção a HIV e pela terapêutica HAART. No entanto, em certos casos, mesmo com imunidade celular funcionante (linfócitos CD4+> 400 cél./ul) e carga viral baixa, pode haver progressão rápida do tumor e envolvimento visceral. Portanto, recomenda-se a monitorização clínica trimestral da pelo, membranas mucosas e gânglios linfáticos, bem como exame semestral-anual dos pulmões (radiografia), tubo digestivo (pesquisa de sangue oculto nas fezes, ecografia e possivelmente endoscopia). Não existem, no entanto, dados que permitam concluir que este tipo de monitorização conduza a uma melhoria das taxadas de remissão da doença.

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Helmut Schöfer

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