Nutrologia/Alimentos/Nutrição

1. Introdução:

Fenilcetonúria é um erro inato do metabolismo, de herança autossômica recessiva, cujo defeito metabólico (geralmente na fenilalanina hidroxilase) leva ao acúmulo de fenilalanina (FAL) no sangue e aumento da excreção urinária de ácido fenilpirúvico e fenilalanina. Foi a primeira doença genética a ter um tratamento realizado a partir de terapêutica dietética específica(1).
Sem a instituição de diagnóstico e tratamento precoces, antes dos 3 meses de vida (por meio do Programa Nacional de Triagem Neonatal desenvolvido pelo Ministério da Saúde em parceria com as Secretarias de Saúde dos estados, Distrito Federal e dos municípios -Portaria GM/MS n° 822 de 6 de junho de 2001), a criança portadora de fenilcetonúria apresenta um quadro clínico clássico caracterizado por atraso global do desenvolvimento neuro-psico-motor, deficiência mental, comportamento agitado ou padrão autista, convulsões, alterações eletroencefalográficas e odor característico na urina(2). Pacientes que fazem o diagnóstico no período neonatal e recebem a terapia dietética adequada precocemente não apresentam o quadro clínico acima descrito(3).
Três formas de apresentação metabólicas são reconhecidas e classificadas de acordo com o percentual de atividade enzimática encontrado:
a - Fenilcetonúria Clássica: quando a atividade da enzima fenilalanina hidroxilase é praticamente inexistente (atividade inferior a 1%) e, conseqüentemente, os níveis plasmáticos encontrados de fenilalanina são superiores a 20 mg/dl;
b - Fenilcetonúria Leve: quando a atividade da enzima é de 1 a 3% e os níveis plasmáticos de fenilalanina encontram-se entre 10 e 20 mg/dl;
c - Hiperfenilalninemia Transitória ou Permanente: quando a atividade enzimática é superior a 3% e os níveis de fenilalaninemia encontram-se entre 4 e 10 mg/dl; esta situação é considerada benigna, não ocasionando qualquer sintomatologia clínica(1).
Atenção especial deve ser dada às crianças do sexo feminino com quadros de Hiperfenilalaninemia Permanente porque, na gestação, as quantidades aumentadas da FAL materna (valores acima de 4mg/dl) levam a uma maior incidência de deficiência mental (21%), microcefalia (24%) e baixo peso ao nascimento (13%). Estas meninas, na idade fértil, devem ser orientadas a iniciar a dieta para pacientes fenilcetonúricos e manter níveis menores ou iguais a 4mg% antes da concepção, assim como durante toda a gestação(4).

Tabela I - Classificação das deficiências da fenilalanina hidroxilase segundo a atividade enzimática(5):

Existem casos de hiperfenilalaninemias atípicas, causadas por deficiência no co-fator da tetra-hidrobiopterina (BH4) - com incidência de 1 a 3% dos casos -, com pior prognóstico porque apresentam quadro clínico mais intenso e o tratamento dietético é de pouca valia na maioria dos casos(1).
O tratamento da Fenilcetonúria consta de intervenção dietética com uma dieta com restrição de fenilalanina. Resultados de estudos não-randomizados demonstraram que a dieta é efetiva em reduzir níveis séricos de fenilalanina, melhorar o quociente de inteligência e desfechos neuropsicomotores(6).

2. Classificação CID 10: E70.0 - Fenilcetonúria Clássica

3. Diagnóstico:

O diagnóstico ideal é aquele realizado através de programa de triagem neonatal, pois, como exposto anteriormente, permite tratamento precoce e prevenção do desenvolvimento do quadro clínico(2,3,6). A triagem neonatal é realizada através da dosagem quantitativa da fenilalanina (FAL) sangüínea, obtida de amostras colhidas em papel filtro (teste do pezinho). Para que o aumento da FAL possa ser detectado, é fundamental que a criança tenha tido ingesta protéica, portanto é recomendado que a coleta seja feita após 48 horas do nascimento da criança. Neste momento, mesmo crianças de risco, que ainda não tiveram contato com leite materno, podem colher material desde que estejam sob dieta parenteral (rica em aminoácidos essenciais)(7,8,9).
A triagem para fenilcetonúria através da análise de metabólitos na urina mostra-se inadequada para um programa de diagnóstico precoce(8,9). As alterações detectáveis na urina só surgem em fases posteriores às que são detectáveis no sangue e, muitas vezes, já com os primeiros sinais de lesão no sistema nervoso.

3.1. Diagnóstico Clínico:

Idealmente o diagnóstico não deve aguardar até a fase de manifestações clínicas para que seja realizado, uma vez que lesões irreversíveis podem ocorrer. Para casos que não forem diagnosticados durante a triagem neonatal, os seguintes sintomas devem fazer com que se pesquise o diagnóstico de fenilcetonúria, em crianças que não tenham realizado triagem neonatal (diagnóstico tardio):(3,4)
· Atraso do desenvolvimento neuro-psicomotor (de qualquer intensidade);
· Deficiência mental;
· Comportamento agitado, agressivo ou padrão autista;
· Quadro convulsivo sem etiologia definida.

3.2. Diagnóstico Laboratorial:

Várias metodologias podem ser utilizadas para dosagem da fenilalanina: fluorimetria, enzimático-colorimétrico ou espectrometria de massa, sendo que o valor de referência para a população normal é de FAL menor ou igual a 4 mg%.
O diagnóstico de fenilcetonúria (formas clássica ou leve) é feito pela dosagem de fenilalanina com valores superiores a 10 mg/dl, em pelo menos duas amostras laboratoriais distintas. Além disso, para descartar as formas variantes de fenilcetonúria, os co-fatores da biopterina (BH4) podem ser também determinados(4).

4. Critérios de Inclusão no Protocolo de Tratamento:

Serão incluídos neste Protocolo pacientes que apresentarem o diagnóstico de fenilcetonúria, forma leve ou clássica, através de duas medidas laboratoriais de fenilalanina com resultados superiores a 10 mg/dl.

4.1. Exames Subsidiários Exigidos:

Medidas laboratoriais de fenilalanina sérica.

4.2. Centros de Referência:

Conforme já definido na Portaria GM/MS n° 822, de 06 de junho de 2001, Serviços de Referência em Triagem Neonatal/Acompanhamento e Tratamento de Doenças Congênitas Tipo I, II ou III - onde se inclui a fenilcetonúria - são os responsáveis pelo diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos pacientes portadores de Fenilcetonúria.
Formato Global

5. Casos Especiais:

Durante a gestação de uma paciente portadora de hiperfenilalaninemia permanente (níveis de fenilalanina com resultados entre 4 e 10mg/dL), as quantidades aumentadas da FAL materna (valores acima de 4mg/dl) levam a uma maior incidência de complicações fetais. Desta forma, meninas em idade fértil que planejem gestar devem ser orientadas a iniciar a dieta para pacientes fenilcetonúricos e manter níveis menores ou iguais a 4mg% antes da concepção, assim como durante toda a gestação(4,8).

6. Tratamento:

O tratamento consiste basicamente de uma dieta com baixo teor de FAL, porém com níveis suficientes deste aminoácido para promover crescimento e desenvolvimento adequados(7). Se instituída uma dieta isenta de FAL, poderia levar à "Síndrome da Deficiência", caracterizada por eczema grave, prostração, ganho de peso insuficiente levando à desnutrição, além de deficiência mental e crises convulsivas(3).
Além da fórmula de aminoácidos, os pacientes recebem as seguintes orientações:
- Os lactentes recebem as fórmulas especiais e, a elas pode ser adicionado leite integral modificado com a menor quantidade de FAL possível;
- Amamentação materna pode ocorrer desde que exista controle diário da FAL sangüínea;
- A introdução de outros alimentos deve ocorrer aos 4 meses de idade, utilizando-se alimentos que contenham baixos teores de FAL, tais como vegetais e frutas, sempre com controle diário da quantidade diária permitida de ingesta de FAL;

6.1. Produtos Terapêuticos:

Os produtos utilizados no tratamento da Fenilcetonúria são complementos alimentares - fórmulas de aminoácidos isentas de fenilalanina. A característica básica dos produtos é a muito baixa concentração de fenilalanina - não superior a 0,1 g de fenilalanina por 100g de produto.
Tratam-se de fórmulas lácteas, ou solução que permite a formulação láctea, que servem para reposição dos aminoácidos essenciais (todos, com exceção da FAL) que serão retirados da dieta instituída no paciente. Alimentos fontes de proteína (ricos em FAL) são eliminados da dieta e a fonte de aminoácidos essenciais passa a ser controlada através do fornecimento destas fórmulas especiais de aminoácidos (10). Esta reposição permite que o paciente mantenha o desenvolvimento somático e neurológico adequados apesar da importante restrição dietética que lhe será imposta.
Os produtos normalmente são liofilizados e devem ser reconstituídos com água de acordo com a quantidade a ser consumida (a cada consumo, deve ser preparado conforme as orientações da nutricionista da equipe que acompanha o caso).
As fórmulas comerciais disponíveis podem ser divididas em:
a - Fórmulas adequadas para crianças com até um ano de idade;
b - Fórmulas adequadas para crianças maiores de um ano de idade.
Algumas fórmulas podem ser utilizadas tanto para menores quanto para maiores de um ano de idade.

6.2. Esquema de administração:

A dieta é individualizada, sendo calculada para cada paciente, pois a tolerância à FAL varia de acordo com a idade, peso e grau da deficiência enzimática(2,3,7). O cálculo inicial baseia-se na quantidade de proteínas necessárias para a faixa etária, de acordo com tabela II.
Usualmente a dieta deve conter entre 250 e 500 mg de FAL/dia, quando o normal de ingesta para um paciente não portador de fenilcetonúria é de 2.500 mg de FAL/dia(1).

Tabela II - Recomendação diária de proteína e de fenilalanina na dieta(4)

6.3. Tempo de Tratamento - Critérios de Interrupção:

O tratamento preconizado deverá ser mantido por toda a vida(6,8,9).
Estudos realizados sugerem que a suspensão da dieta pode resultar em deterioração intelectual e comportamental, sendo portanto aconselhável a manutenção da dieta por toda a vida.

6.4. Monitorização:

O acompanhamento da dieta dos pacientes portadores de Fenilcetonúria deve ser feito por uma equipe multidisciplinar formada minimamente por pediatra e nutricionista.
Logo após o diagnóstico, o acompanhamento clínico deve ser mensal até o primeiro ano de vida para que a mãe seja esclarecida sobre a dieta e os riscos das transgressões para o desenvolvimento de seu filho. Após este período, o acompanhamento pode ser bimestral ou trimestral, dependendo da evolução da criança e das dificuldades da família. O acompanhamento laboratorial, com análise quantitativa de fenilalanina, deve ser mensal nos primeiros 6 meses de tratamento e, após este período, dosagens a cada 3-4 meses são recomendadas.

6.5. Benefícios Esperados com o Tratamento:

- Mantida a normalização dos parâmetros neuro-psicomotores nos pacientes com diagnóstico precoce (através da Triagem Neonatal) e instituição do tratamento adequado antes dos três meses de vida;
- Desenvolvimento pôndero-estatural adequado para a idade do paciente apesar da restrição dietética imposta;
- Melhoria gradual das alterações neuro-psicológicas observadas nos pacientes cujo tratamento inicia-se à partir de três meses de idade (pacientes não submetidos à triagem neonatal).

Bibliografia: