Neurologia/Neurociências

Fisiopatologia

    Sabemos que muitas doenças humanas podem perturbar a transmissão química entre neurônios e suas células-alvo. Dentre as doenças que afetam a transmissão sináptica, a mais estudada, é a Miastenia Gravis. Antigamente, logo após a síndrome clínica ter sido identificada, viu-se que cerca de quinze por cento (15%) dos pacientes adultos tinham um tumor benigno no timo (timoma). Estudos comprovaram que a remoção completa do timo (timectomia) resultava na redução dos sintomas da Miastenia Gravis. Suspeitava-se que a miastenia era um distúrbio imunológico, por que ocorria freqüentemente em pacientes com outras doenças que se acreditava terem base autoimune, como a artrite reumatóide. Os anticorpos contra o receptor da acetilcolina causam a anormalidade fisiológica. Normalmente, um potencial de ação, num axônio motor, libera uma quantidade suficiente de acetilcolina, a partir das vesículas sinápticas, para induzir um potencial excitatório de placa motora com amplitude de cerca de 70 a 80 mV. Já que o limiar para a geração de um potencial de ação na placa motora é em torno de -45 mV, o potencial de placa motora normal é maior que o limiar necessário para iniciar um potencial de ação. Assim, no músculo normal, a diferença entre o limiar e o potencial da placa motora verdadeiro – o fator de segurança – é bastante grande. Na junção neuromuscular miastênica, as mudanças pós-sinápticas reduzem a amplitude do potencial da placa motora em resposta à liberação pré-sináptica de uma dada quantidade de ACh (fig.1).

Figura 1. Falha de transmissão na junção neuromuscular na miastenia gravis. (De Lisak & Barchi, 1982) A. Na junção neuromuscular normal, a amplitude do potencial da placa motora é tão grande que todas as flutuações na eficiência da liberação do transmissor ocorrem bem acima do limiar para um potencial de ação (1). Conseqüentemente, a amplitude de um potencial de ação muscular composto durante a estimulação repetitiva é constante (2). B. Na junção neuromuscular miastênica, as mudanças pós-sinápticas reduzem a amplitude do potencial da placa motora em resposta à liberação pré-sináptica de uma dada quantidade de ACh, de modo que sob circunstâncias ótimas o potencial da placa motora possa ser apenas suficiente para produzir um potencial de ação muscular. As flutuações na liberação do transmissor que normalmente acompanham a estimulação repetitiva agora causam queda na condução da junção neuromuscular (1). Quando o potencial de ação é registrado na superfície de um músculo miastênico, a amplitude do potencial de ação composto — que mede a contribuição de todas as fibras nas quais a transmissão sináptica foi bem-sucedida — mostra um declínio progressivo e uma recuperação pequena e variável (2), e indica por que o fator de segurança está reduzido na miastenia.

Kandell E., Princípios da Neurociência. 2003 - Quarta edição

        De fato, em muitos músculos, a quantidade de acetilcolina liberada pode ser reduzida a até 25% do normal antes de deixar de iniciar um potencial de ação. A maior parte de ACh liberada dentro da fenda sináptica por um potencial de ação é rapidamente hidrolisada pela acetilcolinesterase. Quando o número de receptores de ACh é reduzido, como na miastenia, uma molécula de ACh será provavelmente hidrolisada antes de encontrar um receptor. Além disso, a geometria da placa motora também é perturbada na miastenia. O pregueamento normal é reduzido, e a fenda sináptica é alargada. Essas alterações morfológicas aumentam a difusão de ACh para longe da fenda sináptica e, assim, reduzem ainda mais a probabilidade da ACh interagir com os poucos receptores funcionais remanescentes (figura 2). Como resultado, a amplitude do potencial de placa motora é reduzida ao ponto em que fica pouco acima do limiar. Desta maneira, a transmissão é facilmente bloqueada, mesmo apesar das vesículas nas terminações pré-sinápticas conterem quantidades normais de ACh e dos processos de liberação do transmissor estarem intactos.

Figura 2. Normal (painel A) e Junção Neuromuscular na Miastenia (Painel B). Nas junções neuromusculares, vesículas liberam acetilcolina em sítios de liberação especializados do nervo terminal. Acetilcolina cruza a fenda sináptica para alcançar receptores que são concentrados nos picos das dobras juncionais. A Acetilcolinesterase na fenda hidrolisa rapidamente a acetilcolina encerrando a transmissão. A junção em miastênicos tem um número reduzido de receptores de acetilcolina, dobras sinápticas reduzidas, um espaço sináptico mais alargado, porém com um nervo terminal normal.

Drachman, DB. N Engl J Med. 1994; 330: 1797-810

       As drogas que inibem a acetilcolinesterase revertem parcialmente tanto a anormalidade fisiológica, quanto os sintomas clínicos, porque quanto mais tempo as moléculas de ACh liberadas puderem ficar na fenda sináptica sem serem hidrolisadas, maior é a probabilidade de interagirem com receptores. Os anticorpos que causam esse “bloqueio” na transmissão, geradores da miastenia, são geralmente ativos contra uma de duas seqüências do receptor nativo – ou a uma área chamada de região imunopatogênica principal. Os anticorpos circulantes humanos são freqüentemente dirigidos contra a região imunogênica principal. Mas como é que o indivíduo “cria” anticorpos contra seus próprios receptores? Uma das possíveis teorias seria uma infecção viral, que poderia alterar as propriedades da membrana superficial, tornando-a imunogênica. Outra possibilidade é que antígenos virais ou bacterianos possam compartilhar epítopos, isto é, certas características antigênicas, com o receptor de ACh. Assim quando uma pessoa é infectada, os anticorpos gerados contra o organismo estranho podem também atacar o receptor de ACh. Uma maneira pela qual os anticorpos poderiam atuar seria impedindo a interação entre a ACh e o seu receptor. A perda dos receptores , entretanto, é provavelmente devida ao aumento da rotatividade e da degradação. Os anticorpos miastênicos são capazes de se fixar e de estabelecer ligações cruzadas com os receptores de ACh, desta maneira desencadeando a ruptura e a reciclagem dos receptores por meio de endocitose. Além disso, alguns anticorpos contra os receptores de Ach, em pacientes miastênicos, fixam proteínas da cascata do complemento, o que pode resultar na lise da membrana pós-sináptica.

OBS: Nem todos os pacientes miastênicos têm anticorpos contra o receptor de acetilcolina dosados no sangue. Uma explicação para essa dissociação é que os anticorpos encontrados no soro de pacientes miastênicos ou em animais com miastenia grave experimentalmente induzidas são policlonais; são produzidos por diferentes células B em resposta a diferentes determinantes antigênicos, e portanto, o soro de cada paciente contém anticorpos com especificidades distintas.

Colaboradores: Bruno Dubeux de Andrade, Carlos Eduardo Melo, Carlos Brandt filho, Ailton Rodrigues Júnior, Francisco Erlândio Melo Júnior

Diagnóstico

 

O diagnóstico é baseado na história clínica, avaliação com exercícios físicos, testes com anticolinesterase e estudos laboratoriais. Esses incluem estudos eletromiográficos, testes para anticorpos contra receptores de acetilcolina (AChR) e, em casos específicos, microeletrodos estudam a transmissão neuromuscular in vitro, a ultra-estrutura e a citoquímica da placa motora. Como timectomia ou longo tempo de imunoterapia podem ser necessários para tratar MG, é essencial que um diagnóstico de certeza seja firmado. Isso pode evitar um tratamento inapropriado, bem como seus efeitos colaterais, em pacientes que não têm a doença. Uma história clínica compatível com a doença e positividade em dois métodos diagnósticos (eletrofisiologia e sorologia, preferencialmente) levam, como regra geral, a um diagnóstico bem firmado de MG.

 

Exame Clínico

A fadiga muscular pode ser observada através de movimentos repetitivos dos olhos, braços ou pernas. Isto pode ser feito sem equipamentos ou eletricamente, analisando a resposta de músculo debilitado quando o seu nervo for repetitivamente estimulado eletricamente.

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Dosagem de anticorpos

Um teste bastante específico para Miastenia Gravis é o exame sangüíneo que busca os níveis de anticorpos séricos para receptores de acetilcolina (AChR). Os anticorpos para AChR são marcados com a-bulgarotoxina o qual ataca irreversivelmente os sítios dos receptores de acetilcolina. Este teste é positivo (níveis séricos de anticorpos anormalmente elevados) em aproximadamente todos os pacientes com Miastenia Gravis aguda, severa ou moderada, em oitenta por cento (80%) com Miastenia Gravis generalizada e em cinqüenta por cento (50%) dos casos com Miastenia Gravis Ocular. As chances de receber um teste falso-positivo de um bom laboratório é pequena, entretanto os testes devem ser repetidos.

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Tensilon^®

Um terceiro método para diagnosticar miastenia gravis é o chamado teste anticolinesterase. Este método farmacológico usa drogas que podem piorar ou diminuir a fraqueza muscular. Houve o tempo em que era usado um veneno sul-americano em pequenas doses para o teste, mas esse procedimento entrou em desuso devido ao perigo dessa substância. Hoje em dia, é injetado intra-venosamente uma droga chamada Tensilon, a qual busca reverter alguns sintomas óbvios da Miastenia Gravis. Um a dois miligramas da droga são injetados durante quinze segundos. Se não houver resposta em dois minutos, é injetado um adicional de oito a nove miligramas. Essa droga deve ser cuidadosamente administrada em pacientes com problemas cardíacos, pois há possibilidade de bradicardia e bloqueio atrioventricular. Não é um método tão sensível ou específico quanto aos estudos sorológico e eletrofisiológico.

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Eletromiografia e Estimulação Nervosa Repetitiva (ENR)

A estimulação supramáxima de um nervo motor com 2 a 3 Hz resulta em redução ≥10% da amplitude do potencial de ação muscular composto evocado da primeira à quinta resposta. O resultado do teste é positivo na maioria dos pacientes, desde que o procedimento seja bem realizado. A redução é causada pela diminuição que normalmente ocorre no número de quanta liberados pela terminação nervosa e, portanto, na amplitude do potencial de placa terminal, no início da estimulação de baixa freqüência. Na MG, a amplitude do potencial já se encontra reduzida pela deficiência de AChR, e a redução adicional durante a estimulação bloqueia a transmissão em um número cada vez maior de placas terminais.

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Outros Exames

Algumas vezes todos esses testes são negativos ou equivocados em pacientes cujos históricos e exames apontam para Miastenia Gravis. Os achados clínicos positivos devem prevalecer sobre os testes laboratoriais negativos. Por essa razão algumas pessoas devem ser acompanhadas pelos seus médicos com o diagnóstico de uma possível Miastenia Gravis até que a situação se confirme. Entretanto, outros exames não rotineiros podem ser feitos nesses casos.

Biópsia muscular

• Permite a contagem de receptores de acetilcolina em junções neuromusculares;

• Avalia a transmissão neuromuscular in vitro por meio de estudos de eletrofisiologia;

• Pesquisa a presença de complexos de imunoglobulina e complemento nas terminações nervosas.

Testes de movimento Ocular

 

Estudo genético para detecção de defeitos em subunidades de receptores de acetilcolina.

 

Diagnóstico Diferencial

Inclui neurastenia, a variante de Miller-Fisher da polineuropatia inflamatória, distrofia oculofaríngea, Síndrome de Lambert-Eaton, miopatias mitocondriais que envolvem os músculos oculares externos ou outros músculos cranianos e dos membros, lesões expansivas intra-cranianas que comprimem nervos cranianos, síndromes miastênicas congênitas e fármaco-induzidas e outros distúrbios da transmissão neuromuscular. A neurastenia é reconhecida pelo achado no teste motor que o paciente "desliga", quando a força muscular individual é avaliada. Os testes laboratoriais para MG são negativos. Nas miopatias que envolvem os músculos oculares, a fraqueza não flutua, a diplopia raramente é um sintoma, os resultados da biópsia muscular revelam anormalidades morfológicas distintas, e os achados dos testes farmacológicos e laboratoriais para MG são negativos.

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O Timo na Miastenia Gravis
        Anormalidades tímicas estão claramente associadas com o distúrbio, mas o grau de relação é incerto. Dez por cento dos pacientes (15%) com Miastenia Gravis possuem tumor tímico (fig.1), e em setenta por cento (70%) existem mudanças hiperplásicas (centros germinais) que indicam uma resposta imunoativa.

 

Figura 1. Timoma Tomografia Computadorizada do tórax obtida em um paciente com Miastenia Gravis, demonstrando uma massa mediastinal anterior (seta).

Scully, RE. N Engl J Med. 2000; 342: 1508-14

       

    Essas são áreas dentro de tecido linfóide onde células B interagem com células T auxiliares para produzir anticorpos. Devido ao timo ser um órgão central de auto-tolerância imunológica, é razoável suspeitar que anormalidades do timo causem distúrbios na tolerância, responsáveis pelo ataque imunomediado nos receptores de Ach na Miastenia Gravis.  A maioria dos tumores tímicos em pacientes com Miastenia Gravis são benignos, bem diferenciados, encapsulados e podem ser removidos completamente em cirurgias.

Abordagem terapêutica da MG

 

        Não existe cura conhecida para a Miastenia Gravis, mas existem tratamentos efetivos que permitem a muitas pessoas, não todas, conviver bem com essa doença. Normalmente, os tratamentos incluem medicamentos, timectomia e plasmaferese. Melhoras espontâneas, até uma grande redução da doença pode ocorrer sem que haja uma terapia específica. Decisões e tratamento são baseados no conhecimento do histórico da Miastenia Gravis de cada paciente e da resposta prevista para cada forma de tratamento. As metas para a terapia devem ser individualizadas de acordo com o grau de severidade da doença, com sexo e a idade do paciente e, finalmente, com o grau de prejuízo funcional para o organismo.

 

Inibidores da colinesterase

        Os inibidores da colinesterase* (AChE) são usados no tratamento da Miastenia Gravis, pois retarda a hidrólise enzimática da acetilcolina em sinapse colinérgica. Então, a acetilcolina acumula-se na junção neuromuscular fazendo com que mais receptores possam ser ativados. Inibidores da AChE causam considerável aumento de força muscular em alguns pacientes e de pequeno a nenhum aumento em outros. A força muscular raramente retorna ao normal.

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Corticosteróides

         O uso de prednisona, um tipo de corticosteróide, pode levar a melhoras marcantes ou alívio completo dos sintomas em mais de setenta e cinco por cento (75%) dos casos tratados. Muito dos processos ocorrem nas seis a oito primeiras semanas, mas a força tende a aumentar nos meses seguintes, com remissão da sintomatologia. Pacientes com timoma têm um excelente resultado à prednisona antes ou após a remoção do timo.

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Imunossupressores

        O uso de drogas imunossupressoras, como azatioprina, reverte os sintomas na maioria dos pacientes com Miastenia Gravis, mas o efeito surge apenas de quatro a oito meses após iniciado o tratamento. Pacientes que não se dão bem com corticosteróides podem responder à azatioprina, sendo a recíproca também verdadeira. Alguns respondem melhor com ambas as drogas.

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Plasmaferese

        A plasmaferese, troca de plasma, pode ser largamente utilizada no tratamento da Miastenia Gravis. Este processo remove os anticorpos anormais do plasma sangüíneo. Um aumento na força muscular pode ser observado, mas geralmente tem curta duração, desde que se continue a produção de anticorpos anormais. Para que este método seja eficaz, deve ser repetido com freqüência. Esta troca de plasma dever ser usada especialmente durante uma crise miastênica ou antes de uma intervenção cirúrgica.

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Timectomia

        A timectomia, remoção cirúrgica do timo, é recomendada para a maioria dos pacientes com Miastenia Gravis. O timo é uma glândula localizada posteriormente ao osso esterno sendo um importante órgão do sistema imune. Um resultado favorável  ocorre, geralmente, de dois a cinco anos após a cirurgia. Entretanto, o prognóstico é imprevisível, e fraqueza significante pode continuar por meses ou anos após a cirurgia. Os melhores resultados da timectomia são em pessoas jovens e no início do curso da doença, mas a melhora pode ocorrer, até mesmo, após trinta anos desde o início dos sintomas. Pacientes com a doença depois da idade de sessenta anos raramente demonstram resultados substanciais após a timectomia. Pacientes com timoma, não respondem tão bem a tal cirurgia quanto os pacientes sem timoma.

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*Dentre os inibidores da colinesterase, o Brometo de Piridostigmina é a droga de escolha no tratamento da miastenia. No Brasil ele é vendido comercialmente com o nome de Mestinon^®. Para maiores informações a respeito dessa droga leia a  Bula.

Mestinon^® - Este medicamento está indicado para o tratamento de doenças que afetam os músculos. Estas doenças, no entanto, são muito específicas e só podem ser tratadas por um médico. Portanto não faça uso deste medicamento sem prescrição médica e, pelas mesmas razões, não o indique a outras pessoas.

 

www.miasteniagravis.kit.net