O gene apoE4 se tornou conhecido graças a um paciente trabalho de investigação com o auxílio da casualidade que algumas vezes ocorre na Ciência. Os pesquisadores da DA sabiam que havia famílias nas quais muitos membros desenvolviam a doença tardiamente. Portanto, sabiam que tinha de haver um gene que os familiares afetados tinham em comum. Procurando esse gene, vasculharam o DNA dessas famílias e, por volta de 1992, tinham estreitado a pesquisa até uma região no cromossomo 19. No mesmo laboratório, um outro grupo de pesquisadores estava procurando proteínas que se ligassem ao amilóide beta. A princípio, tiveram dificuldades no processo de compreensão percebendo no entanto, que versão da proteína chamada apolipoproteína E (apoE) de fato se ligava rapidamente ao amilóide beta, mas a apolipoproteína E esta era bem conhecida como transportadora do colesterol no sangue. Ainda não se sabia que pudesse ter algo a ver com a DA. Porém, por coincidência ou assim pareceu, o gene apoE, que produz a proteína, também estava no cromossomo 19. Além disso, estava na mesma região do cromossomo 19 que o gene da DA que estavam procurando. Os dois grupos de cientistas decidiram ver se o gene apoE e o gene de Alzheimer, que ainda faltava, poderiam ser único. O gene apoE era idêntico ao gene que estavam procurando. ApoE, demonstrou-se, é muito mais comum entre os pacientes de Alzheimer que entre a população geral. Mais precisamente, uma versão de apoE é mais comum entre os pacientes de Alzheimer. Como alguns outros genes, o que produz apoE vem sem várias formas ou alelos. O gene apoE tem três diferentes formas – apoE2, apoE3 e apoE4. ApoE3 é o mais comum na população geral. Porém, apoE4 ocorre em aproximadamente 40% de todos os pacientes com DA de início tardio. Além disso, não se limita a pessoas cujas famílias tenham uma história de DA. Pacientes sem antecedentes familiares da doença, casos da chamada DA esporádica, também têm mais probabilidade de apresentar um gene apoE4. Desde esse achado, muitos de estudos vem confirmar que o alelo apoE4 aumenta o risco do desenvolvimento da DA. Pessoas que herdam dois genes apoE4 (um da mãe e outro do pai) têm pelo menos oito vezes mais probabilidade de desenvolver a DA que aqueles com dois da versão E3 mais comum. O alelo menos comum, E2, parece baixar o risco. Pessoas com um gene E2 e um E3 têm apenas um quarto do risco de desenvolver a DA com relação às pessoas com dois genes E3.
O que o gene apoE4 faz? Num nível, todos os genes funcionam por transcrição de seus códigos em proteínas, de modo que, quando perguntamos o que faz um gene, realmente estamos perguntando o que seu produto protéico faz. Muitos laboratórios agora estão explorando o que o produto apoE4 faz e há vários indícios. Alguns destes apontam para o amilóide beta. Enquanto a proteína apoE4 se liga rápida e firmemente ao amilóide beta, a proteína apoE3 não o faz. Normalmente, o amilóide beta é solúvel, mas quando a proteína apoE4 agarra-se a ele, o amilóide torna-se insolúvel. Isso pode significar que é mais provável ficar depositado em placas. Estudos do tecido cerebral sugerem que a apoE4 aumenta os depósitos de amilóide beta e que regula diretamente a proteína APP, da qual o amilóide beta é formado. Outros indícios, contudo, apontam para tau como a proteína estratégica. Como a travessa no microtúbulo, a função de tau parece estabilizar a estrutura do microtúbulo. Uma hipótese sugere que a proteína apoE4 permita a essa estrutura se desfazer do mesmo modo, levando aos emaranhados neurofibrilares.
Conquanto ainda controversas e longe de comprovação, as hipóteses em torno da apoE4 estão impulsionando novas pesquisas. Uma etapa a seguir é ver como tau e amilóide beta reagem com a apolipoproteína em suas várias formas nas células vivas. Outros experimentos tentarão determinar as ações e papel da proteína. Uma vez ocorridos os esclarecimentos, deverá ser mais fácil ver como poderia ser afetada por drogas. Por exemplo, se apoE2 demonstrar ser benéfica, então poderiam ser desenvolvidas substâncias que simulem seus efeitos para ajudar a prevenir ou lentificar a evolução da DA. As teorias em torno da apoE4 não se confinam às proteínas. Um achado que intrigante é que os pacientes de Alzheimer com o gene apoE4 têm neurônios com dendritos mais curtos – as extensões semelhantes a ramos que recebem mensagens de outros neurônios. Os pesquisadores especulam se os dendritos são podados por algum agente desconhecido, limitando a capacidade do neurônio de se comunicar com outros neurônios. Embora essa poda também possa ocorrer em pessoas sem o alelo apoE4, acontece 20 ou 30 anos antes em pessoas com o apoE4.
Um dos enigmas que cerca a apoE4 é por que algumas pessoas com o gene não desenvolvem a DA e por que, inversamente, muitas pessoas desenvolvem a doença, ainda que não tenham o gene. A apoE4, em outras palavras, não é marcador consistentes para Alzheimer. Esta é uma das razões pelas quais poucas pessoas preconizam a triagem disseminada para apoE4. A triagem deixaria de detectar uma grande porcentagem daqueles que desenvolverão a DA e falsamente identificaria outros como futuros pacientes de Alzheimer. Alguns cientistas sugerem, contudo, que os testes para o gene algum dia poderão ajudar no diagnóstico de DA.
