Genética/Clonagem/Terapia gênica - Expressão Heterogênea Da Proteína Sarcomérica Miotilina Em Paciente Com Distrofia Muscular Das Cinturas (Dmc)
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Genética/Clonagem/Terapia gênica

Expressão Heterogênea Da Proteína Sarcomérica Miotilina Em Paciente Com Distrofia Muscular Das Cinturas (Dmc)

31/07/2004


Mariz Vainzof,
Patricia M Kossugue, Lydia U Yamamoto, Juliana Gurgel- Giannetti, Julia F Paim, Olli Carpen.

São Paulo SP, Belo Horizonte MG, Helsinski FINLANDIA. 

Objetivos: Avaliar a heterogeneidade na expressão da proteína sarocomérica miotilina em uma paciente afetada por DMC, para tentar elucidar o mecanismo fisiopatológico envolvido.

Fundamentos: As DMC constituem um grupo de doenças musculares genéticas com variabilidade clínica, incluindo formas autossômicas dominantes (DMC1) e recessivas (DMC2). A DMC-1A é caracterizada por comprometimento inicial da musculatura proximal, evoluindo para a musculatura distal, podendo estar associada à fraqueza faringeal. A biópsia muscular revela indícios de degeneração, variação no calibre das fibras, e presença de vacúolos bordados. A DMC-1A é causada por mutações no gene TTID (cromossomo 5q31), que codifica a proteína miotilina (498 aminoácidos, 57 kDa). A miotilina é uma proteína sarcomérica associada à banda Z e está ligada à alfa-actinina e gama-filamina. Até a presente data, foram identificadas somente duas famílias com DMC-1A e mutações de sentido trocado no gene TTID (T57I e S55F). No único paciente com mutação biopsiado, a proteína miotilina estava presente no músculo, em quantidade normal.

Material/Métodos: Estudo imunohistoquímico e por Western Blot das proteínas musculares: miotilina, distrofina, as 4 sarcoglicanas, calpaína 3, disferlina, teletonina, e merosina.

Resultados: A paciente, atualmente com 14 anos, apresenta fraqueza proximal, com dificuldades para subir escadas, levantar-se do chão, ou erguer os braços; CK sérica elevada 15 vezes e EMG miopática. A análise da primeira biópsia muscular (bíceps) mostrou degeneração, variação no calibre das fibras, fibras fendidas, proliferação de tecido conjuntivo peri e endomisial e um número significativo de vacúolos bordados. A análise imunohistoquímica revelou-se normal para as proteínas distrofina, sarcoglicanas, disferlina, teletonina e merosina. Entretanto, a análise da proteína miotilina por Western Blot mostrou uma redução quantitativa significativa da banda de 57 kDa. Uma segunda biópsia realizada no músculo quadríceps mostrou alterações histopatológicas semelhantes às observadas na primeira biópsia. A análise das proteínas musculares foi normal para todas as proteínas estudadas, mas a redução quantitativa de miotilina foi mais leve. A triagem de mutações em DNA genômico ainda não identificou mutações no gene TTID.

Conclusões: Esta é a primeira descrição de deficiência da proteína miotilina em doença neurmouscular. A paciente tem uma irmã gêmea idêntica clinicamente normal. Portanto, o padrão discordante para a distrofia muscular, associado à heterogeneidade na expressão da miotilina, sugere novas e interessantes possibilidades quanto ao mecanismo patogenético. Uma das  nossas hipóteses é a ocorrência de um mosaico somático envolvendo o gene da miotilina, ou algum outro gene ainda não identificado, que afetaria a expressão da miotilina.

Apoio: FAPESP-CEPID, CNPq, PRONEX.

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