A disfuno endotelial reflete um desbalano entre vasodilatadores e vasoconstritores. A atividade da endotelina endgena aparenta estar aumentada em pessoas obesas e com diabetes tipo 2, e estudos celulares sugerem que esse fator pode por si prprio diminuir a biodisponibilidade do xido ntrico (NO).
Em artigo publicado recentemente na revista Diabetes, pesquisadores americanos estudaram 20 indivduos magros, 20 obesos e 14 pacientes com diabetes tipo 2 sob trs protocolos, medindo as respostas vasculares das pernas infuso intra-arterial de NG-monometil-L-arginina (L-NMMA, um inibidor da NO sintetase) isolada ou em combinao com BQ123 (um antagonista dos receptores de endotelina do tipo A) ou fentolamina (utilizado como um vasodilatador de controle).
A inibio da NO sintetase isolada (Estudo 1) produziu um aumento em 40% na resistncia vascular da perna (LVR) nos trs grupos participantes, sem diferena significativa entre estes (aumento na LVR: magros, 135 28; obesos, 140 32; diabticos tipo 2, 184 51 unidades; NS). Pelo projeto, o BQ123 com uma taxa de infuso de 3mol/min produziu redues equivalentes de 35% na LVR entre os grupos. A subseqente adio de L-NMMA produziu um aumento maior na LVR entre pacientes obesos comparados com magros ou diabticos do tipo 2 (estudo 2: magros, 182 48; obesos, 311 66; diabticos tipo 2, 186 40; P = 0,07). Comparado com o estudo 1, o efeito do L-NMMA foi magnificado pelo BQ123 nosa participantes obesos, mas no em magros e diabticos tipo 2 (P = 0,005, estudo 1 vs. 2; P = 0,03 para o efeito do grupo). A fentolamina (75mg/min) produziu vasodilatao nos obesos comparado com aquela observada com BQ123, mas falhou em aumentar a resposta do L-NMMA. O antagonismo de endotelina desmascara ou aumenta a capacidade de sntese de NO em obesos, mas no em participantes diabticos tipo 2.
Os autores sugerem que o dficit na biodisponibilidade do NO como um resultado da endotelina endgena pode contribuir para a disfuno endotelial na obesidade, somada aos efeitos vasoconstritores diretos da endotelina. Afirmaram ainda que pelo contrrio, o antagonismo endotelina isolado insuficiente para restaurar o dficit de biodisponibilidade de NO no diabetes.
Interactions Between Endothelin and Nitric Oxide in the Regulation of Vascular Tone in Obesity and Diabetes - Diabetes; 2004; 53: 2060-2066
Interactions Between Endothelin and Nitric Oxide in the Regulation of Vascular Tone in Obesity and Diabetes
Kieren J. Mather1, Amale Lteif1, Helmut O. Steinberg1, and Alain D. Baron1,2
1 Division of Endocrinology & Metabolism, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana
2 Amylin Pharmaceuticals, San Diego, California
Endothelial dysfunction reflects an imbalance of vasodilators and vasoconstrictors. Endogenous endothelin activity seems to be increased in human obesity and type 2 diabetes, and cellular studies suggest that this factor may itself reduce bioavailable nitric oxide (NO). We studied 20 lean, 20 obese, and 14 type 2 diabetic individuals under three protocols, measuring leg vascular responses to intra-arterial infusions of NG-monomethyl-L-arginine (L-NMMA; an inhibitor of NO synthase) alone or in combination with BQ123 (an antagonist of type A endothelin receptors) or phentolamine (used as a control vasodilator). NO synthase inhibition alone (study 1) produced an 
40% increase in leg vascular resistance (LVR) in all three participant groups, which was not statistically different across groups (increase in LVR: lean, 135 28; obese, 140 32; type 2 diabetic, 184 51 units; NS). By design, BQ123 at the infused rate of 3 mol/min produced equivalent 35% reductions in LVR across groups. The subsequent addition of L-NMMA produced a greater increase in LVR among obese participants than lean or type 2 diabetic participants (study 2: lean, 182 48; obese, 311 66; type 2 diabetic, 186 40; P = 0.07). Compared with study 1, the effect of L-NMMA was magnified by BQ123 in obese participants but not in lean or type 2 diabetic participants (P = 0.005, study 1 vs. 2; P = 0.03 for group effect). Phentolamine (75 mg/min) produced vasodilation in obese participants comparable to that seen with BQ123 but failed to augment the L-NMMA response. Endothelin antagonism unmasks or augments NO synthesis capacity in obese but not type 2 diabetic participants. This suggests that impaired NO bioavailability as a result of endogenous endothelin may contribute to endothelial dysfunction in obesity, in addition to direct vasoconstrictor effects of endothelin. In contrast, endothelin antagonism alone is insufficient to restore impaired NO bioavailability in diabetes.
