1. Aspectos gerais
1.1 Características gerais (Por Eder da Santa Cruz G. Aranha)
A Leishmaniose Visceral é, primariamente, uma zoonose que afeta outros animais além do homem. Sua transmissão, inicialmente silvestre ou concentrada em pequenas localidades rurais, já está ocorrendo em centros urbanos de médio porte, em área domiciliar ou semi-domiciliar. É um crescente problema de saúde pública no país e em outras áreas do continente americano, sendo uma endemia em franca expansão geográfica. É também conhecida como Calazar, Esplenomegalia Tropical, Febre Dum-dum dentre outras.
É uma doença crônica sistêmica, caracterizada por febre de longa duração e outras manifestações e, quando não tratada, evolui para o óbito em 1 ou 2 anos, após o aparecimento da sintomatologia.
1.1.1 Conceito
A definição de leishmaniose visceral tem sido fundamentada nas manifestações clássicas que produzem o seu agente etiológico, as Leishmanias do gênero donovani, no sistema retículo-endotelial do homem. Calazar ou febre negra é uma síndrome clínica caracterizada por febre irregular de longa duração, acentuado emagrecimento, intensa palidez cutâneo-mucosa, a qual confere um aspecto escurecido da pele nos indivíduos caucasianos. Associa-se a exuberante hepatoesplenomegalia, leucopenia e trombocitopenia.
A desnutrição é flagrante, com acentuada hipoalbuminemia e com uma hipergamaglobulinemia comparável àquelas vistas no mieloma múltiplo. Hoje, a leishmaniose visceral é o protótipo de uma disfunção imunológica específica resultante do parasitismo das leishmanias nos macrófagos, produzindo um espectro amplo de manifestações clínicas e imunológicas reversíveis com o tratamento específico ou espontaneamente nos indivíduos imunologicamente competentes. É uma zoonose típica das áreas tropicais, onde os insetos dos gêneros Lutzomyia nas Américas e Phlebotomus no Velho Mundo são os documentados vetores que transmitem a doença ao homem. Estima-se que, anualmente, 500.000 casos são diagnosticados no mundo, ressaltando-se os territórios do subcontinente indiano, o leste africano, o litoral do Mediterrâneo e Portugal, Rússia, Arábia Saudita, Iraque, Irã, China e América Latina, especialmente o Brasil.
1.1.2 Etiologia
O agente etiológico é um protozoário da família Trypanosomatidae, gênero Leishmania e espécie donovani. Os critérios genotípicos e fenotípicos para caracterização de espécies e subespécies identificam três espécies mais importantes causadoras de doença no homem: L. (L).donovani, L. (L). infantum e (L) L. chagasi. Na posição taxonômica pertence ao filo Sarcomastigophora e ordem Cinetoplastidae.
1.1.3 Morfologia e Biologia
As leishmanias são parasitas intracelulares obrigatórios que se reproduzem dentro do sistema fagocítico mononuclear dos mamíferos suscetíveis. O dimorfismo é característica deste gênero, todavia hoje admite-se a possibilidade de três estágios diferentes do parasito.
As formas amastigotas, que em geral são arredondadas, medem de 3 a 6m de diâmetro e não têm o flagelo exteriorizado. Nas colorações de Romanevsky, o citoplasma aparece em azul, o núcleo é relativamente grande, excêntrico e cora-se em vermelho. A estrutura mitocondrial é característica e contém uma quantidade substancial de DNA extranuclear que aparece organizado em mini ou maxicírculos justanucleares. Multiplica-se exclusivamente dentro dos vacúolos de macrófagos por divisão simples.
No trato digestivo dos vetores invertebrados, os flebótomos, as leishmanias se desenvolvem passando por múltiplos estágios até atingirem uma forma flagelada denominada promastigota metacíclica, que migra para a probóscida do inseto, sendo inoculada nos mamíferos por regurgitações no repasto sanguíneo desses insetos. Os promastigotas podem crescer in vitro em um número variado de meios de cultivo, multiplicando até uma fase estacionária, onde aparecem as formas metaciclogênicas bastante infectantes.
Os promastigotas têm uma forma losangular adelgaçada de 10 - 15m com um longo flagelo na extremidade, que emerge da base e mede de 15 a 28m de comprimento, bastante móvel impulsionando para a frente o parasito. A interação dos promastigotas com os macrófagos, que ocorre no início da infecção, tem sido amplamente estudada.
Diversos receptores e substâncias interativas têm sido identificados.
Nos macrófagos in vitro, na ausência de soro, o acoplamento do promastigota é mediado via receptor de complemento tipo 3 (CR3), o qual é receptor de produtos finais de glicolizações, receptor de fibronectina, receptor de frutose/manose.
Na superfície do parasito, duas moléculas importantes foram identificadas como essenciais para o acoplamento do parasito ao macrófago: uma protease neutra à glicoproteína 63 (gp63) e uma lipofosfoglicose (LPG). A Leishmania donovani somente ativa o complemento em presença de anticorpos. Portanto, uma vez aderida à membrana do macrófago o parasito é fagocitado, perde o flagelo dentro dos vacúolos parasitófaros, funde-se aos lisossomas e inicia a sua replicação.
1.1.4 Epidemiologia
As leishmanioses, dentre elas o calazar, compreendem uma das sete endemias mundiais de prioridade absoluta da Organização Mundial de Saúde (OMS), devido ao seu caráter endêmico em várias regiões do mundo, afetando um a dois milhões de pessoas por ano, havendo aproximadamente 500.000 casos novos de calazar a cada ano.
Estima-se que uma população de aproximadamente 360 milhões de pessoas estão expostas ao risco de infecção no globo terrestre Cerca de dois milhões se infectam diariamente, fazendo uma prevalência anual de 12 milhões de pessoas infectadas. Hoje, a OMS reconhece a leishmaniose como um grande problema de saúde pública mundial, sendo notificada por 27 países do dito Novo Mundo e 67 países nos continentes do Velho Mundo.
1.1.5 Morfologia
As formas amastigotas, promastigotas e paramastigotas de Leishmania chagasi são morfologicamente semelhantes às outras espécies do gênero Leishmania.
1.1.6 Biologia
Habitat - No hospedeiro vertebrado, as formas amastigotas são encontradas parasitando células do sistema mononuclear fagocitário (SMF), principalmente macrófagos. No homem, localizam-se em órgãos linfóides como a medula óssea, baço e linfonodos. Órgãos ricos em macrófagos, como o fígado (células de Kupffer), são também densamente parasitados. As amastigotas podem ser encontradas nos rins, placas de Peyer, no intestino e em outros órgãos com menor freqüência. Mais raramente podem ser encontradas no sangue, no interior de leucócitos.
No hospedeiro invertebrado, as formas promastigotas e paramastigotas são encontradas ocupando o lúmen do trato digestivo.
1.1.7 Ciclo Biológico
O ciclo biológico da L. chagasi é do tipo heteroxênico envolvendo como transmissor as fêmeas da Lutzmoyia longipalpis.
Ao picar um animal vertebrado infectado para exercer o repasto sangüíneo, o inseto ingere, juntamente com o sangue, células do SMF, macrófagos e leucócitos, parasitados pelas formas amastigotas, presentes no local da picada. Durante o tempo em que o sangue é ingerido, permanecem amastigotas. Estas sofrem uma multiplicação e então transformam-se em promastigotas, adaptando-se às novas condições fisiológicas existentes. As formas promastigotas são encontradas a partir de 15 horas após repasto infectante e multiplicam-se rapidamente através de divisão binária, colonizando principalmente o trato digestivo médio e anterior do flebotomíneo. Estas se transfromam em paramastigotas que são encontradas no esôfago e faringe aderidas ao epitélio por hemisdesmossomas. Posteriormente ocorre nova transformação para promastigotas extremamente ágeis que nadam livremente. Ao exercer novamente o repasto sangüíneo sobre um hospedeiro não infectado – o homem ou outro reservatório -, o flebotomíneo inocula as formas promastigotas presentes no trato digestivo anterior, probóscida, faringe e esôfago.
No local em que ocorreu a picada do inseto vetor, as formas promastigotas injetadas são fagocitadas por células SMF, macrófagos teciduais, e por granulócitos neutrófilos. No interior dos macrófagos, as formas promastigotas se transformam rapidamente em formas amastigotas, adaptando-se às novas condições fisiológicas intracelulares. As formas amastigotas iniciam então sua multiplicação através de sucessivas divisões no interior do vacúolo fagocitário dos macrófagos. Quando os macrófagos estão densamente parasitados, rompem-se pondo em liberdade as formas amastigotas que serão fagocitadas novamente por outros macrófagos.
Estudos recentes realizados pro Lainson & Shaw em 1988, sobre o desenvolvimento e L. chagasi no trato digestivo de Lu. longipalpis demonstravam que ocorre desenvolvimento paralelo de duas linhagens de formas promastigotas. A primeira destas linhagens deriva da transformação direta de amastigotas “infectantes” ou “metacíclicas”, envolvidas com a subseqüente transmissão dos parasitos. A segunda deriva de amastigotas grandes, vacuolizadas, que sofrem ao menos duas divisões antes de darem origem a promastigotas grandes, alongadas, que não se dividem, cujo destino e função não estão ainda esclarecidos. Estas poderiam ser as formas não-infectantes do parasito, vistas nas culturas in vitro, cujo papel biológico continua especulativo.
1.1.8 Mecanismo de Transmissão
a) Transmissão pelo Vetor
A transmissão de L. chagasi é feita através da picada da fêmea e Lu. longipalpis. As formas promastigotas infectantes, nadando livremente na probóscida do vetor são inoculadas durante o repasto sangüíneo. Alguns autores sugerem que o intenso parasitismo do intestino anterior pode ocasionar o bloqueio da válvula proventricular e provocar a regurgitação dos parasitos para a derme durante o esforço de alimentação do flebotomíneo.
b) Outros Mecanismos
Outros mecanismos de transmissão, embora raros e sem importância epidemiológica, também ocorrem. Cerca de 6 casos de calazar congênito foram documentados no mundo. O parasito dentro de leucócitos poderia atravessar a fina membrana que separa a circulação fetal da maternal. A transmissão humana através de transfusão sangüínea e por acidentes de laboratório, através da auto-inoculação com formas de cultura infectantes, já foram documentadas.
1.2 Histórico (Por Tiago Arruda Ribeiro)
Calazar é uma palavra de origem hindu que significa febre negra. O calazar tem várias outras denominações: leishmaniose visceral, febre de dum-dum, febre de assam, febre caquecial, esplenomegalia tropical, anemia esplênica dos lactentes e febre negra indiana. Os gregos no século XIX a chamavam de ponos ou haplopinakon.
Em 1880 no sul da Itália, surgiram observações acerca de uma doença que era chamada de “anemia esplênica infantil”, referência clara ao calazar. Antes disso, o médico italiano Tommaso Cigliano fez observações sobre o calazar. Em 1894, alguns anos antes de Leishman, o médico italiano Pianese observou e descreveu corpúsculos endocelulares, que se tratavam de leishmanias.
Cunnigham, em 1885, descreveu o calazar como se tratando de uma afecção parasitária. As descrições anteriores a Cunnigham não são confiáveis, pois, até então, ela era muito confundida com outras doenças, principalmente, malária. Ele foi o primeiro a estudar o agente etiológico da doença, ao descrever formas amastigotas do calazar, sem, no entanto, se ter conhecimento de seu mecanismo de infecção.
A primeira descrição oficial do parasito foi feita na Índia por William Boog Leishman (1865-1926), médico militar escocês, em 1903, que reconheceu a semelhança deste protozoário com as formas arredondadas do Trypanosoma. Ele fez suas descobertas ao fazer uma autópsia e observar o baço de um soldado que foi internado no Hospital de Netley em abril de 1900, vindo da estação de Dum-Dum com disenteria e hepatoesplenomegalia.
No mesmo ano, Charles Donovan confirmou os achados de Leishman, observando baços de cadáveres ditos falecidos de malária crônica. Ele, porém, confunde-o com o Trypanosoma brucei, causador da doença do sono, já descrito em 1894 por David Bruce.
Laveram e Mesnil, examinando alguns preparados de Donovan, chamou-os de Piroplasma donovani. Ross em 1903 demonstrou, entretanto, que os organismos evidenciados na preparação de Donovan não eram esporozoários como este havia pensado e lhes estabeleceu um novo gênero, o gênero Leishmania. Assim, o nome correto do agente etiológico do calazar ficou sendo Leishmania donovani. Em 1904, Roger isola o parasita em cultivo, descrevendo as formas flageladas da L. donovani.
Como o calazar na região do Mediterrâneo atingia principalmente crianças, as evidências de diferenças entre o organismo causador do calazar de uma região para outra justificaram o estabelecimento de uma espécie Leishmania infantum por Charles Nicolle em 1908. No mesmo ano, Nicolle estudou a relação dos cães com a doença, demonstrando que eles eram hospedeiros intermediários.
Em 1924, R. Knowles, L. Napier e R. Smith identificaram as herptomonas no intestino do Phlebotomus argentipis. Em 1931, conseguiu-se elucidar o seu mecanismo de transmissão, uma vez que se observou uma infecção em hamster por mosquitos da família dos flebotomíneos. No entanto, a data oficial dessa descoberta se refere ao ano de 1942, que foi quando definitivamente se comprovou a transmissão ao homem pelo Phlebotomus argentipis.
A primeira suspeita da existência de calazar nas Américas ocorreu em 1913, no Paraguai, quando Migone encontrou “corpúsculos” semelhantes a leishmânias no sangue periférico de um paciente febril. Contudo, Migone não confirmou post-morten o diagnóstico da doença. Apenas treze anos mais tarde, Mazza e Cornejo (1926) vieram confirmar a autoctonia da leishmaniose, quando identificaram, parasitologicamente, dois casos em crianças na Argentina.
No Brasil, Henrique Penna em 1934, por acaso, fez a descoberta do calazar. Nessa época, Penna examinava amostras de fígado tomadas por viscerotomia para investigação da febre amarela no Brasil. Foi desse modo que, ocasionalmente, encontrou 41 casos de leishmaniose visceral, a maioria, em crianças da região nordeste, principalmente Ceará e 3 casos no norte, todos no Pará. A partir de então, foi criada uma comissão para estudar a leishmaniose visceral no Brasil, tendo à frente o Dr. Evandro Chagas, do Instituto de Manguinhos (Rio de Janeiro), que só obteve apoio do estado do Pará. Assim, em 1936, foi fundado em Belém o Instituto de Patologia Experimental do Norte, que serviu de base para Evandro Chagas e seus colaboradores desenvolverem suas pesquisas.
Em 1937, Cunha e Chagas estabelecem o seu agente etiológico no Brasil, pela denominação de L. donovani chagasi. Em 1938, Chagas publicou um relatório contendo os resultados das suas pesquisas sobre o calazar na Amazônia, onde concluíram que: a doença era de ocorrência rara na região (somente 8 casos diagnosticados em dois anos de estudo); o vetor provável da doença era a espécie flebotomínica, Phlebotomus longipalpis, uma vez que era a espécie de maior prevalência na região; e a fonte da origem da doença humana deveria estar em algum animal silvestre.
Até 1953, somente 43 casos de calazar foram diagnosticados in vivo no Brasil, enquanto que mais 300 casos já haviam sido notificados por viscerotomia no nordeste brasileiro. Foi no período de 1953 a 1965 que a leishmaniose visceral foi plenamente reconhecida como endêmica no Brasil e de maior expressividade na América Latina. Em 1956, Deane estabelece definitivamente a zoonose no Brasil com estudos dos reservatórios naturais apontando a importância do cão e da raposa (Lycalopex vetulus) na manutenção da endemia nas áreas de maior incidência no Brasil.
Com relação à terapêutica, após a introdução do antimonial trivalente (tártaro emético) por Gaspar Viana, em 1912, houve uma mudança grande no que diz respeito à sobrevida dos pacientes portadores de leishmaniose visceral. Na Índia, cerca de 85 a 95% dos pacientes portadores de calazar evoluíam, invariavelmente, para a morte. Com o advento desta terapia, houve modificações no comportamento evolutivo da doença em humanos, trazendo esperanças de vida a milhares de pacientes em todo o mundo.
Devido aos efeitos colaterais importantes, o tártaro emético foi substituído por outros antimoniais trivalentes, como, estibofeno e solustibosan. Por volta de 1921, Brachamari, na Índia, sintetizou o primeiro antimonial pentavalente, com o nome de urea stibamine, considerada uma droga mais eficaz e menos tóxica em relação às anteriores.
Em 1940, os Laboratórios Rhodia (França) e Wellcome(Inglaterra) produziram em larga escala os antimoniais pentavalentes com os nomes de antimoniato de n-metilglucamina (Glucantime) e estibogluconato de sódio (Pentostan) respectivamente.
No Brasil, os primeiros ensaios na leishmaniose visceral com o antimoniato de n-metilglucamina, único antimonial pentavalente comercializado em nosso país, data dos anos 50. Portanto, há 46 anos esta droga é utilizada como medicação de primeira escolha na terapêutica das leishmanioses.
Leishmaniose Visceral (Calazar)
1. Aspectos gerais
1.1 Características gerais (Por Eder da Santa Cruz G. Aranha)
A Leishmaniose Visceral é, primariamente, uma zoonose que afeta outros animais além do homem. Sua transmissão, inicialmente silvestre ou concentrada em pequenas localidades rurais, já está ocorrendo em centros urbanos de médio porte, em área domiciliar ou semi-domiciliar. É um crescente problema de saúde pública no país e em outras áreas do continente americano, sendo uma endemia em franca expansão geográfica. É também conhecida como Calazar, Esplenomegalia Tropical, Febre Dum-dum dentre outras.
É uma doença crônica sistêmica, caracterizada por febre de longa duração e outras manifestações e, quando não tratada, evolui para o óbito em 1 ou 2 anos, após o aparecimento da sintomatologia.
1.1.1 Conceito
A definição de leishmaniose visceral tem sido fundamentada nas manifestações clássicas que produzem o seu agente etiológico, as Leishmanias do gênero donovani, no sistema retículo-endotelial do homem. Calazar ou febre negra é uma síndrome clínica caracterizada por febre irregular de longa duração, acentuado emagrecimento, intensa palidez cutâneo-mucosa, a qual confere um aspecto escurecido da pele nos indivíduos caucasianos. Associa-se a exuberante hepatoesplenomegalia, leucopenia e trombocitopenia.
A desnutrição é flagrante, com acentuada hipoalbuminemia e com uma hipergamaglobulinemia comparável àquelas vistas no mieloma múltiplo. Hoje, a leishmaniose visceral é o protótipo de uma disfunção imunológica específica resultante do parasitismo das leishmanias nos macrófagos, produzindo um espectro amplo de manifestações clínicas e imunológicas reversíveis com o tratamento específico ou espontaneamente nos indivíduos imunologicamente competentes. É uma zoonose típica das áreas tropicais, onde os insetos dos gêneros Lutzomyia nas Américas e Phlebotomus no Velho Mundo são os documentados vetores que transmitem a doença ao homem. Estima-se que, anualmente, 500.000 casos são diagnosticados no mundo, ressaltando-se os territórios do subcontinente indiano, o leste africano, o litoral do Mediterrâneo e Portugal, Rússia, Arábia Saudita, Iraque, Irã, China e América Latina, especialmente o Brasil.
1.1.2 Etiologia
O agente etiológico é um protozoário da família Trypanosomatidae, gênero Leishmania e espécie donovani. Os critérios genotípicos e fenotípicos para caracterização de espécies e subespécies identificam três espécies mais importantes causadoras de doença no homem: L. (L).donovani, L. (L). infantum e (L) L. chagasi. Na posição taxonômica pertence ao filo Sarcomastigophora e ordem Cinetoplastidae.
1.1.3 Morfologia e Biologia
As leishmanias são parasitas intracelulares obrigatórios que se reproduzem dentro do sistema fagocítico mononuclear dos mamíferos suscetíveis. O dimorfismo é característica deste gênero, todavia hoje admite-se a possibilidade de três estágios diferentes do parasito.
As formas amastigotas, que em geral são arredondadas, medem de 3 a 6m de diâmetro e não têm o flagelo exteriorizado. Nas colorações de Romanevsky, o citoplasma aparece em azul, o núcleo é relativamente grande, excêntrico e cora-se em vermelho. A estrutura mitocondrial é característica e contém uma quantidade substancial de DNA extranuclear que aparece organizado em mini ou maxicírculos justanucleares. Multiplica-se exclusivamente dentro dos vacúolos de macrófagos por divisão simples.
No trato digestivo dos vetores invertebrados, os flebótomos, as leishmanias se desenvolvem passando por múltiplos estágios até atingirem uma forma flagelada denominada promastigota metacíclica, que migra para a probóscida do inseto, sendo inoculada nos mamíferos por regurgitações no repasto sanguíneo desses insetos. Os promastigotas podem crescer in vitro em um número variado de meios de cultivo, multiplicando até uma fase estacionária, onde aparecem as formas metaciclogênicas bastante infectantes.
Os promastigotas têm uma forma losangular adelgaçada de 10 - 15m com um longo flagelo na extremidade, que emerge da base e mede de 15 a 28m de comprimento, bastante móvel impulsionando para a frente o parasito. A interação dos promastigotas com os macrófagos, que ocorre no início da infecção, tem sido amplamente estudada.
Diversos receptores e substâncias interativas têm sido identificados.
Nos macrófagos in vitro, na ausência de soro, o acoplamento do promastigota é mediado via receptor de complemento tipo 3 (CR3), o qual é receptor de produtos finais de glicolizações, receptor de fibronectina, receptor de frutose/manose.
Na superfície do parasito, duas moléculas importantes foram identificadas como essenciais para o acoplamento do parasito ao macrófago: uma protease neutra à glicoproteína 63 (gp63) e uma lipofosfoglicose (LPG). A Leishmania donovani somente ativa o complemento em presença de anticorpos. Portanto, uma vez aderida à membrana do macrófago o parasito é fagocitado, perde o flagelo dentro dos vacúolos parasitófaros, funde-se aos lisossomas e inicia a sua replicação.
1.1.4 Epidemiologia
As leishmanioses, dentre elas o calazar, compreendem uma das sete endemias mundiais de prioridade absoluta da Organização Mundial de Saúde (OMS), devido ao seu caráter endêmico em várias regiões do mundo, afetando um a dois milhões de pessoas por ano, havendo aproximadamente 500.000 casos novos de calazar a cada ano.
Estima-se que uma população de aproximadamente 360 milhões de pessoas estão expostas ao risco de infecção no globo terrestre Cerca de dois milhões se infectam diariamente, fazendo uma prevalência anual de 12 milhões de pessoas infectadas. Hoje, a OMS reconhece a leishmaniose como um grande problema de saúde pública mundial, sendo notificada por 27 países do dito Novo Mundo e 67 países nos continentes do Velho Mundo.
1.1.5 Morfologia
As formas amastigotas, promastigotas e paramastigotas de Leishmania chagasi são morfologicamente semelhantes às outras espécies do gênero Leishmania.
1.1.6 Biologia
Habitat - No hospedeiro vertebrado, as formas amastigotas são encontradas parasitando células do sistema mononuclear fagocitário (SMF), principalmente macrófagos. No homem, localizam-se em órgãos linfóides como a medula óssea, baço e linfonodos. Órgãos ricos em macrófagos, como o fígado (células de Kupffer), são também densamente parasitados. As amastigotas podem ser encontradas nos rins, placas de Peyer, no intestino e em outros órgãos com menor freqüência. Mais raramente podem ser encontradas no sangue, no interior de leucócitos.
No hospedeiro invertebrado, as formas promastigotas e paramastigotas são encontradas ocupando o lúmen do trato digestivo.
1.1.7 Ciclo Biológico
O ciclo biológico da L. chagasi é do tipo heteroxênico envolvendo como transmissor as fêmeas da Lutzmoyia longipalpis.
Ao picar um animal vertebrado infectado para exercer o repasto sangüíneo, o inseto ingere, juntamente com o sangue, células do SMF, macrófagos e leucócitos, parasitados pelas formas amastigotas, presentes no local da picada. Durante o tempo em que o sangue é ingerido, permanecem amastigotas. Estas sofrem uma multiplicação e então transformam-se em promastigotas, adaptando-se às novas condições fisiológicas existentes. As formas promastigotas são encontradas a partir de 15 horas após repasto infectante e multiplicam-se rapidamente através de divisão binária, colonizando principalmente o trato digestivo médio e anterior do flebotomíneo. Estas se transfromam em paramastigotas que são encontradas no esôfago e faringe aderidas ao epitélio por hemisdesmossomas. Posteriormente ocorre nova transformação para promastigotas extremamente ágeis que nadam livremente. Ao exercer novamente o repasto sangüíneo sobre um hospedeiro não infectado – o homem ou outro reservatório -, o flebotomíneo inocula as formas promastigotas presentes no trato digestivo anterior, probóscida, faringe e esôfago.
No local em que ocorreu a picada do inseto vetor, as formas promastigotas injetadas são fagocitadas por células SMF, macrófagos teciduais, e por granulócitos neutrófilos. No interior dos macrófagos, as formas promastigotas se transformam rapidamente em formas amastigotas, adaptando-se às novas condições fisiológicas intracelulares. As formas amastigotas iniciam então sua multiplicação através de sucessivas divisões no interior do vacúolo fagocitário dos macrófagos. Quando os macrófagos estão densamente parasitados, rompem-se pondo em liberdade as formas amastigotas que serão fagocitadas novamente por outros macrófagos.
Estudos recentes realizados pro Lainson & Shaw em 1988, sobre o desenvolvimento e L. chagasi no trato digestivo de Lu. longipalpis demonstravam que ocorre desenvolvimento paralelo de duas linhagens de formas promastigotas. A primeira destas linhagens deriva da transformação direta de amastigotas “infectantes” ou “metacíclicas”, envolvidas com a subseqüente transmissão dos parasitos. A segunda deriva de amastigotas grandes, vacuolizadas, que sofrem ao menos duas divisões antes de darem origem a promastigotas grandes, alongadas, que não se dividem, cujo destino e função não estão ainda esclarecidos. Estas poderiam ser as formas não-infectantes do parasito, vistas nas culturas in vitro, cujo papel biológico continua especulativo.
1.1.8 Mecanismo de Transmissão
a) Transmissão pelo Vetor
A transmissão de L. chagasi é feita através da picada da fêmea e Lu. longipalpis. As formas promastigotas infectantes, nadando livremente na probóscida do vetor são inoculadas durante o repasto sangüíneo. Alguns autores sugerem que o intenso parasitismo do intestino anterior pode ocasionar o bloqueio da válvula proventricular e provocar a regurgitação dos parasitos para a derme durante o esforço de alimentação do flebotomíneo.
b) Outros Mecanismos
Outros mecanismos de transmissão, embora raros e sem importância epidemiológica, também ocorrem. Cerca de 6 casos de calazar congênito foram documentados no mundo. O parasito dentro de leucócitos poderia atravessar a fina membrana que separa a circulação fetal da maternal. A transmissão humana através de transfusão sangüínea e por acidentes de laboratório, através da auto-inoculação com formas de cultura infectantes, já foram documentadas.
1.2 Histórico (Por Tiago Arruda Ribeiro)
Calazar é uma palavra de origem hindu que significa febre negra. O calazar tem várias outras denominações: leishmaniose visceral, febre de dum-dum, febre de assam, febre caquecial, esplenomegalia tropical, anemia esplênica dos lactentes e febre negra indiana. Os gregos no século XIX a chamavam de ponos ou haplopinakon.
Em 1880 no sul da Itália, surgiram observações acerca de uma doença que era chamada de “anemia esplênica infantil”, referência clara ao calazar. Antes disso, o médico italiano Tommaso Cigliano fez observações sobre o calazar. Em 1894, alguns anos antes de Leishman, o médico italiano Pianese observou e descreveu corpúsculos endocelulares, que se tratavam de leishmanias.
Cunnigham, em 1885, descreveu o calazar como se tratando de uma afecção parasitária. As descrições anteriores a Cunnigham não são confiáveis, pois, até então, ela era muito confundida com outras doenças, principalmente, malária. Ele foi o primeiro a estudar o agente etiológico da doença, ao descrever formas amastigotas do calazar, sem, no entanto, se ter conhecimento de seu mecanismo de infecção.
A primeira descrição oficial do parasito foi feita na Índia por William Boog Leishman (1865-1926), médico militar escocês, em 1903, que reconheceu a semelhança deste protozoário com as formas arredondadas do Trypanosoma. Ele fez suas descobertas ao fazer uma autópsia e observar o baço de um soldado que foi internado no Hospital de Netley em abril de 1900, vindo da estação de Dum-Dum com disenteria e hepatoesplenomegalia.
No mesmo ano, Charles Donovan confirmou os achados de Leishman, observando baços de cadáveres ditos falecidos de malária crônica. Ele, porém, confunde-o com o Trypanosoma brucei, causador da doença do sono, já descrito em 1894 por David Bruce.
Laveram e Mesnil, examinando alguns preparados de Donovan, chamou-os de Piroplasma donovani. Ross em 1903 demonstrou, entretanto, que os organismos evidenciados na preparação de Donovan não eram esporozoários como este havia pensado e lhes estabeleceu um novo gênero, o gênero Leishmania. Assim, o nome correto do agente etiológico do calazar ficou sendo Leishmania donovani. Em 1904, Roger isola o parasita em cultivo, descrevendo as formas flageladas da L. donovani.
Como o calazar na região do Mediterrâneo atingia principalmente crianças, as evidências de diferenças entre o organismo causador do calazar de uma região para outra justificaram o estabelecimento de uma espécie Leishmania infantum por Charles Nicolle em 1908. No mesmo ano, Nicolle estudou a relação dos cães com a doença, demonstrando que eles eram hospedeiros intermediários.
Em 1924, R. Knowles, L. Napier e R. Smith identificaram as herptomonas no intestino do Phlebotomus argentipis. Em 1931, conseguiu-se elucidar o seu mecanismo de transmissão, uma vez que se observou uma infecção em hamster por mosquitos da família dos flebotomíneos. No entanto, a data oficial dessa descoberta se refere ao ano de 1942, que foi quando definitivamente se comprovou a transmissão ao homem pelo Phlebotomus argentipis.
A primeira suspeita da existência de calazar nas Américas ocorreu em 1913, no Paraguai, quando Migone encontrou “corpúsculos” semelhantes a leishmânias no sangue periférico de um paciente febril. Contudo, Migone não confirmou post-morten o diagnóstico da doença. Apenas treze anos mais tarde, Mazza e Cornejo (1926) vieram confirmar a autoctonia da leishmaniose, quando identificaram, parasitologicamente, dois casos em crianças na Argentina.
No Brasil, Henrique Penna em 1934, por acaso, fez a descoberta do calazar. Nessa época, Penna examinava amostras de fígado tomadas por viscerotomia para investigação da febre amarela no Brasil. Foi desse modo que, ocasionalmente, encontrou 41 casos de leishmaniose visceral, a maioria, em crianças da região nordeste, principalmente Ceará e 3 casos no norte, todos no Pará. A partir de então, foi criada uma comissão para estudar a leishmaniose visceral no Brasil, tendo à frente o Dr. Evandro Chagas, do Instituto de Manguinhos (Rio de Janeiro), que só obteve apoio do estado do Pará. Assim, em 1936, foi fundado em Belém o Instituto de Patologia Experimental do Norte, que serviu de base para Evandro Chagas e seus colaboradores desenvolverem suas pesquisas.
Em 1937, Cunha e Chagas estabelecem o seu agente etiológico no Brasil, pela denominação de L. donovani chagasi. Em 1938, Chagas publicou um relatório contendo os resultados das suas pesquisas sobre o calazar na Amazônia, onde concluíram que: a doença era de ocorrência rara na região (somente 8 casos diagnosticados em dois anos de estudo); o vetor provável da doença era a espécie flebotomínica, Phlebotomus longipalpis, uma vez que era a espécie de maior prevalência na região; e a fonte da origem da doença humana deveria estar em algum animal silvestre.
Até 1953, somente 43 casos de calazar foram diagnosticados in vivo no Brasil, enquanto que mais 300 casos já haviam sido notificados por viscerotomia no nordeste brasileiro. Foi no período de 1953 a 1965 que a leishmaniose visceral foi plenamente reconhecida como endêmica no Brasil e de maior expressividade na América Latina. Em 1956, Deane estabelece definitivamente a zoonose no Brasil com estudos dos reservatórios naturais apontando a importância do cão e da raposa (Lycalopex vetulus) na manutenção da endemia nas áreas de maior incidência no Brasil.
Com relação à terapêutica, após a introdução do antimonial trivalente (tártaro emético) por Gaspar Viana, em 1912, houve uma mudança grande no que diz respeito à sobrevida dos pacientes portadores de leishmaniose visceral. Na Índia, cerca de 85 a 95% dos pacientes portadores de calazar evoluíam, invariavelmente, para a morte. Com o advento desta terapia, houve modificações no comportamento evolutivo da doença em humanos, trazendo esperanças de vida a milhares de pacientes em todo o mundo.
Devido aos efeitos colaterais importantes, o tártaro emético foi substituído por outros antimoniais trivalentes, como, estibofeno e solustibosan. Por volta de 1921, Brachamari, na Índia, sintetizou o primeiro antimonial pentavalente, com o nome de urea stibamine, considerada uma droga mais eficaz e menos tóxica em relação às anteriores.
Em 1940, os Laboratórios Rhodia (França) e Wellcome(Inglaterra) produziram em larga escala os antimoniais pentavalentes com os nomes de antimoniato de n-metilglucamina (Glucantime) e estibogluconato de sódio (Pentostan) respectivamente.
No Brasil, os primeiros ensaios na leishmaniose visceral com o antimoniato de n-metilglucamina, único antimonial pentavalente comercializado em nosso país, data dos anos 50. Portanto, há 46 anos esta droga é utilizada como medicação de primeira escolha na terapêutica das leishmanioses.
Autores
Dyego José de Araújo Brito (Webmaster)
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