Infecto-contagiosas/Epidemias

4. Diagnóstico (Por Dyego José de Araújo Brito)


O diagnóstico para a Leishmaniose Visceral baseia-se, principalmente, de dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais, sendo que estes dois últimos são mais específicos para determinar casos individuais.

4.1 Diagnóstico epidemiológico

O diagnóstico epidemiológico fundamenta-se na ocorrência de casos caninos e na presença do vetor, o que determina, juntamente com o número de casos registrados, se uma área é ou não endêmica.

4.2 Diagnóstico clínico

A clínica diagnostica a LV tendo como base os seus principais sintomas, em especial: a síndrome clássica de febre, hepatoesplenomegalia, anemia e manifestações hemorrágicas. As formas oligossintomáticas da LV são de difícil diagnóstico principalmente fora das áreas endêmicas. Nesse caso, podemos-se verificar quadros de tosse persistente, diarréia por mais de três semanas, adinamia, discreta hepatoesplenomegalia, geralmente sem febre. Estes quadros, freqüentemente, são confundidos com processos virais ou enteroparasitoses, o que impede, dessa forma, um diagnóstico precoce da doença.

4.3 Diagnóstico laboratorial

O diagnóstico laboratorial baseia-se em alterações hematológicas, bioquímicas e imunológicas. Podemos-se comprovar a LV em pacientes através de três grupos de exames: exames gerais, testes imunológicos e exames parasitológicos.

4.4 Exames gerais

Dentre os exames gerais observamos-se alteração principalmente no hematológico. A hemoglobina encontra-se abaixo de 10g%. O leucograma mostra leucopenia com neutropenia. As plaquetas apresentam-se, em geral, abaixo de 150 mil/mm3 (podendo chegar a 40mil, em casos mais graves). Os tempos de tromboplastina parcial, fibrinogênio, coagulação e sangramento são anormais. Em relação aos testes bioquímicos, podemos verificar que as provas de função e alterações hepáticas estão anormais. Há uma visível inversão da relação albumina/globulina. Os eletrólitos apresentam-se normais e, em alguns pacientes, observam-se alterações urinárias com proteinúria e hematúria.

Cabe-se, ainda realizar uma radiografia do tórax, o qual costuma mostrar uma pneumonite intersticial difusa, e, às vezes, um derrame pleural ou de pericárdio, com aumento da área cardíaca e elevação das cúpulas diafragmáticas pela hepatoesplenomegalia. Uma ultra-sonografia abdominal pode revelar alterações hepáticas suspeitas.


4.5 Testes imunológicos

A partir de testes imunológicos, percebemos que tanto a humoral quanto a imunidade celular estão comprometidas em pacientes com LV. Níveis séricos das imunoglobulinas estão elevados, sobretudo de IgG1 e IgM. A avaliação da resposta de célula T revela o perfil típico de Th2 com elevação de IL-10, IL-4 e baixa expressão de IFN-gama e IL-2.

O teste de Montenegro, ou outros antígeno-específicos, é sempre negativo durante a fase aguda da doença.

Os testes sorológicos apresentam-se como uma das melhores alternativas para o diagnóstico, pois demonstram a presença de anticorpos específicos anti-Leishmania no sangue periférico dos portadores de Leishmaniose Visceral ou até mesmo de pessoas assintomáticas.

A reação de imunofluorescência indireta é o mais utilizado no Brasil pelo Ministério da Saúde para o diagnóstico laboratorial da LV. Para esse teste, considera-se como positivo resultados a partir de 1:32, com 98% de especificidade para a forma promastigota e 91% para a forma amastigota da L. donovani. Em titulações de 1:128, tem-se 100% de sensibilidade para as duas formas.

O teste de ELISA (Enzyme Lynked Immunosorbent Assay) é bastante sensível com os antígenos utilizados. A especificidade do teste depende do antígeno empregado. As frações de glicoproteínas mostram 100% de sensibilidade e 96% de especificidades, apresentando eficácia inferior apenas aos extratos de antígenos brutos.

A utilização de biologia molecular permite a identificação do DNA do parasita utilizando, principalmente, a técnica de PCR (Preliminary Chain Reaction) realizados em biópsias ou em leucócitos de sangue periférico de pacientes infectados por L.donovani.

O antígeno recombinante rK-39 também é utilizado no diagnóstico sorológico da LV, indicando o estado ativo da doença. Ele mostra excelente sensibilidade e especificidade, pois apresenta uma mesma seqüência em sete espécies de Leishmania sp., conservando uma seqüência de aminoácidos de repetição com às espécies L. chagasi, L.donovani e L. infantum. Esse antígeno não reage com espécies de Leishmania dos subgêneros leishmania e viannia, como também com Trypanosoma cruzi.

4.6 Exames parasitológicos

A demonstração do parasita pode ser feita em vários elementos do Sistema Reticuloendotelial (SER), em especial através de métodos diretos ou isolamento por cultivo.

4.6.1 Métodos diretos

No sangue periférico, é possível identificar as formas amastigotas em 30% dos pacientes com LV. No aspirado de medula óssea, a formação amastigota é identificável em até 70% dos casos. O aspirado esplênico tem até 95% de especificidade, entretanto esse método pode oferecer riso à vida , podendo ser feito apenas em pacientes nos quais o baço encontra-se a, no mínimo três centímetros da borda costal.

4.6.2 Isolamento por cultivo

Os métodos de cultivo in vitro em meios especiais podem apresentar positividade superior a 60%. Os meios NNN são os mais apropriados. As formas promastigotas crescem bem no meio NNN, LIT, Schneiderss’ ou outro meio difásico contendo nutrientes essenciais às leishmanias. A positividade pode ser verificada entre cinco e quinze dias, sendo que a mesma deve ser armazenada até trinta dias após a inoculação. In vivo os testes são desenvolvidos em hamsters, os quais desenvolvem a doença em um período de três a seis meses.


4.7 Diagnóstico diferencial

Muitas patologias podem ser confundidas com a LV, destacando-se, entre elas, a Salmonelose de curso prolongado (associação de esquistossomose com salmonela ou outra enterobacteria), cujas manifestações clínicas se superpõem perfeitamente ao quadro da LV. Em muitas situações, esse diagnóstico diferencial só pode ser concluído através de provas laboratoriais, já que as áreas endêmicas se superpõem em grandes faixas do território brasileiro. Soma-se a esta entidade outras patologias: malária, brucelose, febre tifóide, esquistossomose hepatoesplênica, forma aguda da doença de Chagas, linfoma, mieloma múltiplo, etc.


5. Tratamento (Por Garyo Silva Pinheiro)

Os compostos mais largamente usados no tratamento da leishmaniose são os antimoniais pentavalentes (Sb) que são usados desde 1915.

O mecanismo de ação dos antimoniais é pouco conhecido, mas admite-se que o medicamento tenha um efeito leishmanicida dentro dos macrófagos.

Admite-se que a ação do remédio nas formas amastigotas esteja relacionada à inibição enzimática da via glicolítica e oxidativa de ácidos graxos no metabolismo do protozoário.

Cerca de uma a duas horas após a administração da droga, suas concentrações plasmáticas tornam-se bastante elevadas (10 ug/ml).

No entanto, cerca de 80% dos sais de antimônio é excretada rapidamente pelos rins em seis horas, com meia-vida de duas horas. Após a eliminação, ainda permanecem no sangue 1 a 2 ug após 8 a 12 horas.

O antimônio residual que se concentra nos tecidos sofre uma eliminação lenta com meia-vida de cerca de 76 horas.

O pico máximo de níveis teciduais são atingidos no 12° dia de administração e cabe uma ressalva a respeito de sua toxicidade conhecida para o aparelho cardiovascular.

Ocorrem alterações na repolarização ventricular evidenciadas por achatamento ou inversão da onda T e por um aumento do espaço QT visto no ECG. Alterações do ritmo cardíaco são também bem documentadas.

Atualmente dispõe-se de dois sais de antimoniais: o antimoniato de N-metil-glucamina (Glucantime®.Rhodia, Brasil) disponível em ampolas de 5 ml contendo 85 mg/ml de Sb (8,5%) e o estibogluconato de sódio (Pentostan®.Welcome, Inglaterra) em frasco de 60 ml contendo 100 mg/ml de Sb (10%).

5.1 Uso de antimonial pentavalente

Quando o antimonial pentavalente foi introduzido para o tratamento do calazar, eram necessárias baixas doses (10-15 mg/Kg/dia) por 10 a 15 dias.

Ao longo de mais de 50 anos do uso habitual do remédio contra o calazar, observa-se na literatura o relato de casos com dose e duração do tratamento os mais diversificados.

Por exemplo, em 1953 na Índia, 10 mg/Kg/dia durante 10 dias curava 80% dos pacientes.

Já nos anos 60, no Quênia, essa mesma dose era necessária por 30 dias para reconseguir 80% de cura.

Nos anos 80, dois estudos revelaram que a dose de 10 mg era insuficiente.

No Quênia, um estudo comparou as doses de 10 versus 20 por 30 dias e revelou que a primeira tinha eficácia de 60% e a outra de 100%.

A resistência das Leishmanias aos antimoniais pentavalentes tem sido documentada in vitro.

Estudos recentes revelam sensibilidades variáveis das Leishmanias ao Sb.

Como se não bastasse é notório e indiscutível o aumento do número de casos refratários ao tratamento com os antimoniais pentavalentes.

Na Índia, 30% dos pacientes apresentavam recidiva após tratamento com Sb.

Na África, 5 a 10% dos pacientes são refratários ao tratamento.

No Brasil, relatos em congressos e reuniões científicas apontam aumento da falência e refratariedade do tratamento de pacientes com LV. A resistência primária é cerca de 1 a 2% dos pacientes.

O esquema para pacientes virgens do tratamento com índice de parasitismo esplênico menor ou igual a 3+ ou poucos parasitas (menor de 10/campo) no aspirado de medula óssea é de 20 mg/Kg/dia durante 30 dias IU ou IV, retratamento ambulatoria!, ou 10 mg/Kg a cada 12 horas EV por 15 dias, ré-hospitalizado.

Pacientes refratários ou com índice > 3+ e co-infectado com HIV devem tomar 10 mg/Kg a cada 8 horas EV durante 10 dias e manter com 20 mg/Kg/dia por via IM por 15 dias.

Pacientes com miocardiopatia chagasi e arritmias sinusais devem, preferencialmente, utilizar drogas alternativas. No caso de impossibilidade, 10 mg/Kg/dia durante 20-30 dias com repetições sucessivas de intervalos de 15 dias até a cura do paciente.

5.2 Toxicidade dos antimoniais pentavalentes

Os antimoniais são substâncias de depósito e a maioria das reações adversas são: mialgia, artralgia, cefaléia, anorexia, mal-estar gástrico, adinamia, náuseas, vômitos, febre, fraqueza, tontura, insônia, nervosismo, choque pirogênico, insuficiência renal aguda, alterações nas enzimas hepáticas e alterações cardiovasculares.

Geralmente, as reações adversas desaparecem com a suspensão da droga. Efeitos tardios são raros, mas já se registraram queda de cabelo, alterações da coloração da pele e mudanças do paladar.

5.3 Alternativas terapêuticas

Duas drogas são usadas de forma alternativa principalmente em pacientes resistentes aos antimoniais: a anfotericina B e a pentamidina.

Outras drogas, inclusive associadas ao antimonial, têm sido testadas e os resultados são bastante positivos.


5.4 Anfotericina B

Anfotericina Bb desoxicolato é um antibiótico poliênico que tem uma excelente atividade in vitro na destruição de Leishmania intra e extracelular através de uma toxicidade relativa para a Leishmania por sua interferência no episterol precursor do ergosterol da membrana do parasito.

Em cobaias, o remédio é 400 vezes mais potente do que o antimonial pentavalente. Tem o nome comercial de Fungizon® em frasco-ampolas de 50 mg. A administração é exclusivamente em infusão endovenosa, lentamente na dose de 0,5 a 1 mg/Kg/dia, não ultrapassando 50 mg/dia.

Pode causar alterações renais e cardíacas.

5.5 Pentamidina

É uma diamidina aromática que vem sendo utilizada como alternativa terapêutica do calazar há vários anos.

Não se conhecem, com detalhes, os mecanismos da droga, mas acredita-se que ela atue no complexo mitocondrial do DNA cinetoplasto das Leishmanias.

Sua indicação é para os casos resistentes aos antimoniais.

O tratamento consiste de doses de 4 mg/Kg três vezes por semana durante 11 semanas.

Para pacientes HIV positivos indicam-se doses de 4 mg/Kg de pentamidina uma vez por mês.

Pode causar hipotensão, hipoglicemia e diabetes tardio.

5.6 Aminosidina


É um antibiótico da família dos aminoglicosídeos.

A dose mais usada é de 15 mg/Kg/dia durante 21 dias isolados ou em associações com o Sb.

Seu uso se restringe à associação com antimônios para casos graves e recidivantes.

5.7 Alopurinol

Sua utilização no tratamento da leishmaniose é controversa. Estudos in vitro revelam que o alupurinol ribosídeo é incorporado dentro do ácido ribonucléico da Leishmania, interferindo na síntese do parasita.

Sugere-se utilização associada com o Sb em doses de 21 mg/Kg/dia para casos resistentes.

5.8 Contra-indicações

As drogas não podem ser administradas em gestantes, portadores de cardiopatias, hepatopatias e doença de Chagas.

5.9 Imunoterapia

O INF-gama, o mais potente ativador da capacidade microbicida dos macrófagos, foi a primeira citocina a ser utilizada no tratamento do calazar.

Fatores estimuladores de colônias para granulócitos e macrófagos (GM-CSF) têm sido utilizados em pacientes portadores de LV com grave neutropenia (<1500 neutrófilos/mm3).

Isso reduz significativamente o número de infecções bacterianas ou virais associadas nos pacientes com LV.

Existem perspectivas da utilização de outras citocinas como a IL-12 ou antagonistas de IL-10. Isso visa reverter o quadro de imunossupressão visto no calazar.

5.10 Evolução

Os pacientes em uso do antimonial pentavalente geralmente apresentam respostas à terapêutica já na primeira semana de tratamento.

A febre, se presente, desaparece. O hemograma vai se normalizando na série branca. Lentamente há redução da hepatoesplenomegalia.

A negativação do aspirado esplênico ou medular não garante que não haverá recidiva, mas garante resposta positiva ao tratamento.

5.11 Plantas medicinais anti-Leishmania

Num trabalho publicado pela Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 33 (Suplementa l), 2000, Hanna A. Wanderley, Rosane N. M. Guerra, Maria Nilce S. Ribeiro, da Universidade Federal do Maranhão, demonstraram que a Bruophyllum colycinum (Saião, Santa Quitéria) comum no Maranhão, Satropha grossidentata, latropha isabellii, da varando copaia, Boliocorpus dentatus e Virola susinomensis possuem efeitos que combatem a Leishmania.