O vasoespasmo cerebral tardio causa déficits neurológicos permanentes ou morte em pelo menos 15% dos pacientes após tratamento outrora com sucesso para aneurisma intracraniano roto. A biodisponibilidade de óxido nítrico tem sido associada com o desenvolvimento cerebral de vasoespasmo. Pesquisadores de Bethesda, em Maryland, realizaram um trabalho, recentemente publicado no JAMA, para determinar se infusões de nitrito previnem o vasoespasmo cerebral.
Um total de 14 macacos cynomolgus anestesiados teve um coágulo autólogo posicionado ao redor da artéria cerebral média direita. Arteriografia cerebral foi realizada antes da colocação do coágulo e nos dias sete e 14 para avaliação de vasoespasmo. O estudo foi conduzido de agosto de 2003 a fevereiro de 2004. Uma solução de 90mg de nitrito de sódio foi infundida intravenosamente durante 24h mais um bolus de 45mg de nitrito de sódio diariamente (n = 3); uma solução de 180mg de nitrito de sódio por 24h (n = 3); ou um controle com infusão de solução salina (n = 8). Cada qual foi infundido continuamente por 14 dias.
Os níveis de nitrito, s-nitrosotiol e metaemoglobina foram medidos no sangue e no fluido cerebroespinhal (LCR) e o grau de vasoespasmo arteriográfico. Nos macacos controles, os níveis médios (desvio padrão) de nitrito no LCR diminuíram de 3,1 (1,5) µmol/L para 0,4 (0,1) µmol/Lno dia sete e 0,4 (0,4) µmol/L no dia 14 (p = 0,03). Todos os oito macacos controles desenvolveram vasoespasmo significativo na artéria cerebral média direita, a qual foi complicada por AVC e morte em um animal. Infusões de nitrito de sódio aumentaram os níveis de nitrito e metaemoglobina (<2,1% da hemoglobina total) no sangue e no LCR sem evocar hipotensão sistêmica.
A infusão de nitrito preveniu o desenvolvimento de vasoespasmo (nenhum animal desenvolveu vasoespasmo significativo; redução média [desvio padrão] na área da artéria cerebral média direita no dia sete após hemorragia subaracnóidea de 8% [9%] nos macacos tratados com nitrito vs 47% [5%] nos controles com solução salina; p < 0,001). Os efeitos farmacológicos da infusão de nitrito também foram associados com a formação de s-nitrosotiol no LCR. Não houve evidência clínica ou patológica da toxicidade do nitrito.
Os autores concluíram que infusões de nitrito de sódio subagudas preveniram o vasoespasmo cerebral tardio em um modelo primata de hemorragia subaracnóidea.
Nitrite Infusions to Prevent Delayed Cerebral Vasospasm in a Primate Model of Subarachnoid Hemorrhage - JAMA 2005; 293(12):1477-1484.
Nitrite Infusions to Prevent Delayed Cerebral Vasospasm in a Primate Model of Subarachnoid Hemorrhage
Ryszard M. Pluta, MD, PhD; Andre Dejam, MD, PhD; George Grimes, PhD; Mark T. Gladwin, MD; Edward H. Oldfield, MD
JAMA. 2005;293:1477-1484.
Context Delayed cerebral vasospasm causes permanent neurological deficits or death in at least 15% of patients following otherwise successful treatment for ruptured intracranial aneurysm. Decreased bioavailability of nitric oxide has been associated with the development of cerebral vasospasm.
Objective To determine whether infusions of nitrite will prevent delayed cerebral vasospasm.
Design, Setting, and Subjects A total of 14 anesthetized cynomolgus monkeys had an autologous blood clot placed around the right middle cerebral artery. Cerebral arteriography was performed before clot placement and on days 7 and 14 to assess vasospasm. The study was conducted from August 2003 to February 2004.
Interventions A 90-mg sodium nitrite intravenous solution infused over 24 hours plus a 45-mg sodium nitrite bolus daily (n = 3); a 180-mg sodium nitrite intravenous solution infused over 24 hours (n = 3); or a control saline solution infusion (n = 8). Each was infused continuously for 14 days.
Main Outcome Measures Nitrite, S-nitrosothiol, and methemoglobin levels in blood and cerebrospinal fluid and degree of arteriographic vasospasm.
Results In control monkeys, mean (SD) cerebrospinal fluid nitrite levels decreased from 3.1 (1.5) µmol/L to 0.4 (0.1) µmol/L at day 7 and to 0.4 (0.4) µmol/L at day 14 (P = .03). All 8 control monkeys developed significant vasospasm of the right middle cerebral artery, which was complicated by stroke and death in 1 animal. Sodium nitrite infusions increased the nitrite and methemoglobin levels (<2.1% of total hemoglobin) in the blood and cerebrospinal fluid without evoking systemic hypotension. Nitrite infusion prevented development of vasospasm (no animals developed significant vasospasm; mean [SD] reduction in right middle cerebral artery area on day 7 after subarachnoid hemorrhage of 8% [9%] in nitrite-treated monkeys vs 47% [5%] in saline-treated controls; P<.001). There was a negative correlation between the concentration of nitrite in cerebrospinal fluid and the degree of cerebral vasospasm (P<.001). Pharmacological effects of nitrite infusion were also associated with the formation of S-nitrosothiol in cerebrospinal fluid. There was no clinical or pathological evidence of nitrite toxicity.
Conclusion Subacute sodium nitrite infusions prevented delayed cerebral vasospasm in a primate model of subarachnoid hemorrhage.
Author Affiliations: Surgical Neurology Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (Drs Pluta and Oldfield), Laboratory of Chemical Biology, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Dr Dejam), Pharmacy Department, Clinical Center (Dr Grimes), Vascular Therapeutics Section, Cardiovascular Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute (Dr Gladwin), and Critical Care Medicine Department (Dr Gladwin), National Institutes of Health, Bethesda, Md.
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