Vascular/Cirurgia Vascular/Circulação - Angiotensina II ativa fatores pró-fibrinogênicos em células vasculares
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Vascular/Cirurgia Vascular/Circulação

Angiotensina II ativa fatores pró-fibrinogênicos em células vasculares

22/06/2005
 



O fator de crescimento de transformação ß (TGF-ß) é considerado o mais importante fator pró-fibrótico e as proteínas Smad são componentes essenciais do sistema de sinalização deste fator. Este estudo procurou demonstrar a participação da angiotensina II (Ang II) no processo de fibrose vascular.

“Nosso objetivo foi investigar se a angiotensina II ativa a via Smad em células vasculares e seu papel potencial na fibrose, avaliando o fator de crescimento de tecido conjuntivo (CTGF) e as proteínas de matriz extracelular (ECM)”, disseram os pesquisadores do Laboratório de Pesquisas Renais e Vasculares da Universidad Autónoma de Madrid.

Foi demonstrado que a infusão sistêmica de Ang II aumentou a expressão de Smad2, Smad2 fosforilado e Smad4 associados com a regulação positiva de CTGF em ratos Wistar. Em células de músculo liso de tecido vascular com crescimento bloqueado, o tratamento com Ang II for 20 minutos levou à fosforilação de Smad2, translocação nuclear de Smad2 fosforilado e de Smad 4, e aumento da capacidade de ligação de DNA-Smad. A angiotensina II também causou a superexpressão de Smad e de seu gene de transcrição. Antagonistas de AT1 diminuíram a ativação de Smad induzida pela angiotensina II.

O inibidor SB203580 da proteína quinase mitógena ativada (MAPK) p38 diminuiu a fosforilação de Smad2 induzida pela angiotensina II. Estes dados mostram que a Ang II ativa a via Smad via receptores AT1 através da ativação da MAPK independentemente do TGF-ß. A transinfecção transitória com Smad7, que interfere coma ativação mediada por receptor de Smad2, diminuiu a ativação do promotor de CTGF, a sua expressão gênica e protéica, a superexpressão de fibronectina e pro-colágeno, demonstrando que a ativação de Smad está envolvida na fibrose induzida por Ang-II.

“Nossos resultados mostram que a Ang II ativa a via sinalizatória Smad em células vasculares in vivo e in vitro. Proteínas Smad estão envolvidas na super-expressão de CTGF e ECM induzidas pela angiotensina II independentemente de TGF-ß. Este novo achado sugere que a ativação da Smad pode estar envolvida nos efeitos pró-fibrogênicos da Ang II em doenças vasculares”, conluíram os pesquisadores.

Angiotensin II Activates the Smad Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells by a Transforming Growth Factor-ß–Independent Mechanism - Circulation - 2005;111:2509-2517

Angiotensin II Activates the Smad Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells by a Transforming Growth Factor-ß–Independent Mechanism

Juan Rodríguez-Vita, BSc; Elsa Sánchez-López, BSc; Vanesa Esteban, BSc; Mónica Rupérez, BSc; Jesús Egido, MD; Marta Ruiz-Ortega, PhD

From the Vascular and Renal Research Laboratory, Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma Madrid, Madrid, Spain.

Correspondence to Marta Ruiz-Ortega, PhD, Vascular and Renal Research Laboratory, Fundación Jiménez Díaz, Avda Reyes Católicos 2, 28040 Madrid, Spain. E-mail mruizo@fjd.es

Received June 12, 2004; revision received December 15, 2004; accepted January 11, 2005.

Background— Angiotensin II (Ang II) participates in vascular fibrosis. Transforming growth factor-ß (TGF-ß) is considered the most important fibrotic factor, and Smad proteins are essential components of the TGF-ß signaling system. Our aim was to investigate whether Ang II activates the Smad pathway in vascular cells and its potential role in fibrosis, evaluating connective tissue growth factor (CTGF) and extracellular matrix (ECM) proteins.

Methods and Results— Systemic infusion of Ang II into Wistar rats increased aortic Smad2, phosphorylated-Smad2, and Smad4 expression, associated with CTGF upregulation. In growth-arrested vascular smooth muscle cells, Ang II treatment for 20 minutes caused Smad2 phosphorylation, nuclear translocation of phosphorylated-Smad2 and Smad4, and increased Smad DNA-binding activity. Ang II also caused Smad overexpression and Smad-dependent gene transcription. The AT1 antagonist losartan diminished Ang II-induced Smad activation. The blockade of endogenous TGF-ß did not modify the activation of Smad caused by Ang II. The p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitor SB203580 diminished Ang II-induced Smad2 phosphorylation. These data show that Ang II activates the Smad pathway via AT1 receptors and MAPK activation independently of TGF-ß. Transient transfection with Smad7, which interferes with receptor-mediated activation of Smad2, diminished Ang II-induced CTGF promoter activation, gene and protein expression, and fibronectin and type-1 procollagen overexpression, showing that Smad activation is involved in Ang II-induced fibrosis.

Conclusions— Our results show that Ang II activates the Smad signaling system in vascular cells in vivo and in vitro. Smad proteins are involved in Ang II-induced CTGF and ECM overexpression independently of TGF-ß. This novel finding suggests that Smad activation could be involved in the profibrogenic effects of Ang II in vascular diseases.


Key Words: angiotensin • cells • signal transduction • fibrosis



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