Timothy M. Olson, MD; Virginia V. Michels, MD; Jeffrey D. Ballew, MS; Sandra P. Reyna, MD; Margaret L. Karst, BA; Kathleen J. Herron, BA; Steven C. Horton, MD; Richard J. Rodeheffer, MD; Jeffrey L. Anderson, MD
Author Affiliations: Division of Cardiovascular Diseases, Department of Internal Medicine (Drs Olson and Rodeheffer, Mr Ballew, and Mss Karst and Herron), Division of Pediatric Cardiology, Department of Pediatric and Adolescent Medicine (Dr Olson), and Department of Medical Genetics (Dr Michels), Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minn; and Cardiovascular Department (Drs Reyna, Horton, and Anderson), LDS Hospital, University of Utah, Salt Lake City.
A cardiomiopatia dilatada (DCM) é uma patologia genética heterogênea que causa insuficiência cardíaca e alterações do ritmo cardíaco. A maioria dos genes, relacionados à DCM já identificados, codifica proteínas estruturais do aparelho contrátil e do citoesqueleto celular. Recentemente, defeitos genéticos do cálcio e da regulação do potássio foram descobertos em pacientes com DCM, fazendo pensar em mecanismo fisiopatológico alternativo para esta patologia. No entanto, o espectro global do defeito genético na DCM ainda não foi estabelecido.
OBJETIVOS
Identificar um novo gene para DCM em locus previamente mapeado e definir o espectro da mutação neste gene através de coorte de pacientes com DCM.
DESENHO
A partir de mapa refinado do locus do DCM no cromossomo 3p em múltiplas gerações de uma família e procura de mutações em 156 parentes sem doença de pacientes com DCM. Estudo prospectivo na Mayo Clinic entre 1987 e 2004. Parentes realizaram ecocardiografia e eletrocardiograma de triagem e análise de DNA.
RESULTADOS
Mapeamento refinado do locus SCN5A que codifica os canais de sódio cardíacos em indivíduos como um gene candidato. Mutações foram identificadas e, que juntamente com um fator dependente da idade, expressam o fenótipo do DCM: fibrilação atrial, bloqueio da automaticidade e atraso na condução. Na coorte de DCM, falhas adicionais (T22oI, R814W, D159H) e truncagem do (2550-2551 ins TG) SCN5A mutações, segregadas com doença cardíaca, foram descobertas em parentes sem patologia.
Entre indivíduos com mutação SCN5A, 27% apresentam achados precoces de DCM (idade média de diagnóstico de 20,3 anos), 38% tinham DCM (idade média ao diagnóstico, 47,9 anos) e 43% tinham fibrilação atrial (idade média de 27,8 anos).
RESULTADOS
O mapa de locus revelou o SCN5A como um gene candidato, codificando os canais de sódio cardíacos. Procura de mutações identificou mutação (D1275N) que, juntamente com fatores dependentes da idade, expressam de forma variável o fenótipo DCM como: fibrilação atrial, automaticidade prejudicada e atraso na condução. No coorte de pacientes com DCM, erros adicionais (T220I, R814W, D1595H) e truncagem (2550-2551insTG) nas mutações SCN5A e doenças cardíacas foram relatadas em parentes. Entre indivíduos com mutação SCN5A, 27% apresentam achados precoces de DCM (idade média ao diagnóstico de 20,3 anos), 38% apresentam DCM (idade média no diagnóstico, 47,9 anos) e 43% apresentam fibrilação atrial ( idade média ao diagnóstico de 27,8 anos).
CONCLUSÃO
Defeitos herdados do SCN5A são associados com susceptibilidade à DCM de início precoce e fibrilação atrial. De forma semelhante, mutações idênticas podem levar à insuficiência cardíaca, arritmia ou ambas.
JAMA. 2005;293:447-454. Vol. 293 No. 4, January 26, 2005
