Genética/Clonagem/Terapia gênica - Fibrose cística um quebra-cabeça
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Genética/Clonagem/Terapia gênica

Fibrose cística um quebra-cabeça

18/07/2005
Teste genético para fibrose cística um quebra-cabeça

Brian Vastag

Cursos de introdução à genética geralmente apresentam a herança recessiva como uma regra simples: se ambos os pais são portadores de uma cópia de um gene teoricamente recessivo para olhos azuis, cada criança tem 25% de chance de nascer com olhos azuis.

O gene responsável pela fibrose cística codifica uma proteína chamada regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), e centenas de diferentes variações deste gene podem resultar em uma CFRT deficiente. A mais comum destas mutações, chamada F508, é carreada por cerca de 1 em cada 30 brancos nos Estados Unidos. Nesta mutação, três nucleotídeos são deletados do gene, perdendo-se um amino ácido a fenil alanina.

Dois anos após o “American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)” e o “American College of Medical Genetics (ACMG)” recomendarem o uso generalizado do teste genético para determinação se futuros pais carreiam mutações associadas com a doença, resultados confusos de testes laboratoriais levaram muitas mães a realizarem amniocenteses desnecessárias. Houve também relatos anedóticos de mães que abortaram fetos com base na informação errada, como relata Michael Watson em encontro anual sobre ACMG.

Garry Cutting, MD, um professor de genética do Hopkins que também foi autor das rotinas do COG e ACMG, explanou sobre a necessidade de voltar atrás na decisão de oferecer testes de rotina para portador de fibrose cística para todos.

Na verdade, o número de futuros pais que optaram por realizar o teste cresceu vertiginosamente. Um grande laboratório realizou 14.000 testes por mês, o que representa um aumento de 1.000 por mês em relação a 2001.

O QUE RECOMENDAM AS ROTINAS

O documento de 1997NH preconiza que se ofereça a triagem de portador para fibrose cística para todos os casais que planejam uma família ou esperam um bebê. Uma recomendação da ACOG/ACMG estimula o teste para portadores somente se os pais estão adequadamente informados sobre o que ou não pode significar o resultado do teste.

Entre brancos, esta proposta é relativamente correta. Entre brancos, cerca de 1 para cada 30 indivíduos é portador de uma mutação compatível com fibrose cística (uma proporção relativamente grande da população branca); o teste de rotina pode identificar 80% destes portadores. Assim, se um médico explica que um teste negativo não é garantia de que a criança não terá fibrose cística e que existe um risco residual de não identificar portadores de 20%, o casal pode optar por realizar ou não os testes.

Para populações não-brancas, dados sobre a freqüência de portadores e risco residual não são conhecidos. Como resultado deste fato, é impossível para os médicos informarem adequadamente estes pacientes sobre a sensibilidade dos testes.

Em todos os casos em que o médico optar por realizar um teste genético para fibrose cística, receberá tipicamente um extenso relatório do laboratório. A interpretação deste documento assustador representa um quebra-cabeça, e mesmo um geneticista tem dificuldade para explicá-lo. De acordo com os dados apresentados pela “Quest Diagnostics Inc” em um encontro sobre ACMG, onde se relatou 30 mulheres que realizaram desnecessariamente amniocentese, com base em informação incorreta que as levou a pensar que eram portadoras de uma gestação de um feto com fibrose cística, Quest encontrou que 70% destas mulheres tinham consultado um geneticista.

A fibrose cística é causada por uma mutação em um grande gene do cromossoma 7, que codifica uma proteína chamada de reguladora da condutância transmembrana para fibrose cística (CFRT). Perto de 1.000 diferentes variações no gene podem levar a uma proteína CFRT deficiente e causar os vários sintomas da fibrose cística. Indivíduos com esta doença herdaram dois genes mutantes CFRT (um da mãe e outro do pai), porém para causar a doença, a mutação não precisa ser idêntica.

Na rotina da ACOG e ACMG, os laboratórios que realizam os testes de triagem testam inicialmente as 25 mutações mais comuns no gene do CFTR. A amniocentese só é indicada se ambos os pais são portadores, isto é, se ambos são portadores da mutação.

Uma das mutações chamada de R117H representa risco para fibrose cística somente se o existir em conjunto com outra variante genética, chamada 5T. Pais devem ser testados para 5T somente se positivos para R117H. E mesmo se o teste é positivo para ambos, um dos pais pode ser considerado um portador somente se uma terceira rodada de testes mostrar que as variantes R117H e 5T estão presentes no mesmo alelo.

Para complicar ainda mais o assunto, o 5T isolado, uma variação genética comum encontrada em 5% da população americana, pode causar infertilidade masculina. Desta forma, um teste relacionado com mutação para fibrose cística não deve focar no 5t, evitando expectativas sobre a fertilidade do concepto. As recomendações da ACOG e ACMG indicam que o chamado teste do reflexo para a variante genética 5T seja considerado somente quando uma primeira bateria de testes revelou a presença da mutação R117H.

Nos casos descritos por Quest, um resultado laboratorial positivo para 5T em uma situação em que os pais são negativos para R117H significa que um teste para 5T foi realizado desnecessariamente.

JAMA. 2003;289:2923-2924. Vol. 289 No. 22, June 11, 2003

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