Hematologia/Sangue - Mielodisplasia:
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Hematologia/Sangue

Mielodisplasia:

27/09/2005

Pré-Leucemia em Crianças  
  

 

O termo pré-leucemia foi introduzido por Block et al. (1953) (13), para descrever um grupo de pacientes com desordens hematológicas de cronicidade variável e pouco definidas que evoluíam para leucemias agudas. O problema estava em reconhecer o tempo de latência e o quanto estas desordens realmente eram preditivas para o desenvolvimento futuro da leucemia.
No final dos anos 50, atenção foi dada para as leucemias que eram diagnosticadas como leucemias mielóides agudas devido à proliferação de blastos na medula óssea e que não evoluíam rapidamente (a essa condição se chamou "smoldering leukemia" ou "leucemia oligoblástica") (59).

Na mesma época Dameshek & Baldini (1958) (20), descreviam sinais comuns (alterações morfológicas) entre as diferentes manifestações iniciais de leucemia (desde medula com porcentagem baixa de blastos até leucemias mielóides fulminantes), descrevendo que a medula óssea no momento do diagnóstico mostrava variações biológicas da mesma doença.
Começou-se a reconhecer também as mesmas alterações morfológicas em formas intermediárias de anemia refratária, (por exemplo na eritroanemia aguda de Di Guglielmo), e passou-se a chamar de síndrome de Di Guglielmo as situações onde eram reconhecidas tais alterações morfológicas (20). Este termo não foi bem aceito porque na mesma época estava sendo descrito um subgrupo de anemias refratárias com curso crônico, nas quais os eritroblastos apresentavam atipias, aumento do depósito de ferro e numerosos elementos que, quando realizada a reação de Perls, mostravam grânulos corados dispostos em anel em torno do núcleo.
A este subgrupo de anemias refratárias deu-se o nome de anemia sideroblástica idiopática adquirida (Aisa) (36).

Os primeiros relatos de casos Aisa descreviam pacientes que faleciam por evoluírem para leucemias agudas. Hoje sabemos que pacientes deste subgrupo evoluem não somente para LNLA mas também para leucemias mistas, linfoblásticas e não-linfoblásticas, sugerindo uma alteração genética na célula pluripotencial primitiva mesmo quando exprimiam alterações iniciais precoces na linhagem eritróide (37).

No início dos anos 70, Línman et al., a partir da observação de pacientes com leucemia mielomonocítica crônica, descreviam o termo préleucemia por encontrar pacientes com anemia que não tinham evidência de deficiência nutricional e que se apresentavam refratários ao tratamento com ferro. A medula óssea mostrava menos que 5% de blastos e a chave para definição de pré-leucemia foi a presença de alterações displásicas nos megacariócitos e/ou granulócitos e/ou eritroblastos (47,48).
Também no início dos anos 70 Dreyfus et al. descreviam a anemia refratária com excesso de mieloblastos como uma condição em que era compatível viver vários anos sem, necessariamente, evoluir para leucemia aguda e enfatizavam o achado de anormalidades nas linhagens hematopoiéticas (25,26).

Na década de 70 o tratamento para leucemia mielóide aguda tornava-se mais tóxico e mais agressivo, portanto, tornava-se importante definir melhor o diagnóstico de leucemia aguda e seu diagnóstico diferencial com a anemia refratária com excesso de blastos (Raeb), leucemia mielóide aguda (M2) com Raeb, leucemia mielomonocítica crônica (LMMoC) com LMA (M2), LMMoC com leucemia mielóide crônica.
   

Quadro 1
Cronologia e terminologia das síndromes mielodisplásicas
Termo Ano Autor
Anemia refratária 1938 Rhoads e Barker
Anemia pré-leucêmica 1949 Hamilton-Peterson
Pré-leucemia 1953 Block e cols.
Anemia refretária com sideroblasto em anel 1956 Bjorkman
Anemia refratária monoblástica 1959 Dacie e cols.
Leucemia aguda latente 1963 Rheingold e cols.
Mielose eritrêmica crônica 1969 Dameshek
Síndrome pré-leucêmica 1973 Saarni & Linman
Leucemia mielomonocítica subaguda 1974 Sexauer e cols.
Leucemia mielomonocítica crônica 1974 Miescher & Farquet
Leucemia mielóide aguda hipoplásica 1975 Beard e cols.
Anemia refratária com excesso de blastos 1976 Dreyfus
Displasia hematopoiética 1978 Linman e Bagby
Leucemia mielóide subaguda 1979 Cohen e cols.
Síndrome dismielopoiética 1980 Streuli e cols.
Síndrome mielodisplásica 1982 Bennett e cols.
   

Até 1982 várias terminologias foram usadas como tentativa de agrupamento desse heterogêneo conjunto de desordens medulares (na maioria delas como estados pré-leucêmicos - Quadro 1), e então o grupo FAB (The French--American-British cooperative group) em 1982 (8), baseado em informações laboratoriais mais específicas e detalhadas, reconhecia o termo síndrome mielodisplásica (SMD) para definir este conjunto heterogêneo de situações, tais como, RA (anemia refratária), RARS (anemia refratária com sideroblastos em anel), RAEB (anemia refratária com excesso de blastos), RAEB-T (anemia refratária com excesso de blastos em transformação) e LMMoC (leucemia mielomonocítica crônica).
Os critérios diagnósticos para cada tipo estão descritos no Quadro 2.
 
 
 

Quadro 2
Classificação FAB para os subtipos de Síndrome Mielodisplásica
Tipo Sangue Periférico Medula Óssea
RA
an, refratária
< 1% blastos, reticulocitopenia, macrocitose ou normocrômica, normocítica Usualmente hiperplasia eritróide com diseritropoiese, < 5% blastos
RARS
an, ref. com sideroblasto em anel
< 1% blastos, dismorfismo em morfologia de células vermelhas Igual RA, porém sideroblasto tipo III > ou = 15% precursor eritróide
RAEB
an, ref. com excesso de blastos
< 5% de blastos, citopenia em 2 ou 3 linhagens celulares 5% - 20% blastos, 2 ou 3 linhagens mostrando dismorfismo
RAEB-t
an. ref. com excesso de blastos em transformação
5% - 29% de blastos, com bastonetes de Auer presentes 20% - 30% blastos bastonete Auer demais alterações = RAEB
LMMoC
leuc. mielomonocítica crônica
< 5% blastos, > 1x10/l monocitos 1% - 20% blastos, monocitose

Estes subtipos foram agrupados de forma arbitrária de acordo com uma construção quantitativa de achados. Tais critérios inicialmente foram feitos a partir da porcentagem de blastos da medula óssea. A delimitação entre RAEB e LMA foi difícil (RAEB - de 5% a 20% de blastos na medula e LMA com mais de 30% de blastos na medula). Entre o grupo com menos que 5% de blastos, o critério de 20% de eritroblastos na medula óssea com sideroblastos em anel foi reduzido (nos casos AISA) para 15% e chamados de RARS anemia refratária sideroblástica.


 
Crianças Pré-LMA

Linman & Bagby (1978) (46) descreviam as pré-leucemias como situações que precediam as mielóides do adulto em 3%-20% destes casos. Blank & Lange (l981) (12), no Children's Hospital da Philadelphia, observaram casos de pré-leucemia na infância e, desta forma, discordavam do termo "pré-leucemia" como sendo condição restrita aos adultos (apesar do primeiro paciente descrito com eritroleucemia por Di Guglielmo ter apenas 12 anos de idade e ser a eritroleucemia um estado pré-leucêmico) (12).
Estes autores de Philadelphia descreveram 6 casos de crianças que apresentavam alterações morfológicas semelhantes dos adultos e propunham o emprego do termo pré-leucemia também às crianças, mostrando que no período de 1975 a 1979 2,9% entre as leucemias agudas estudadas tinham sido precedidas de uma síndrome mielodisplásica.

Por outro lado 6 entre 37 crianças com leucemias não-linfocíticas agudas foram precedidas de citopenias variadas. Esta freqüência é semelhante à encontrada em pacientes adultos (46). Estes autores fizeram menção de que o termo já havia sido empregado anteriormente por Toledano em 1977 (75) para citar 1 caso de um menino de 16 anos com SMD que evoluiu para leucemia linfocítica aguda após 7 meses de anemia e neutropenia.
Blank & Lange (1981) (12) referiram-se à préleucemia como um estado pré-LNLA e os 6 casos citados no trabalho foram estudados retrospectivamente a partir de 37 crianças com LNLA; dos 6 casos estudados, em apenas 3 o diagnóstico de pré-leucemia foi feito rapidamente após a admissão e nos outros 3 casos o diagnóstico foi feito retrospectivamente após o desenvolvimento da leucemia.

Desde a definição pelo grupo FAB em 1982 até o início do estudo da primeira experiência brasileira em 1992 tem-se tentado conhecer cada vez mais as semelhanças e diferenças entre as SMD encontradas nos adultos e na infância. O número de casos publicados e a freqüência encontrada eram muito baixos.
No Quadro 3 há uma relação dos casos publicados de mielodisplasia em crianças no período de 1984 a 1992. Em 17 publicações, somente 6 autores relatavam mais que 10 casos encontrados em períodos de análise bastante grande, o que confirmava a raridade das SMD na infância. A maioria dos autores publicava de 1 a 5 casos.

   
Quadro 3
Síndrome mielodisplásica na infância
Referências, autor, ano da publicação, no de casos
Autor Ano n M/F RA RAEB RAEB-t LMMoC
Castro-Malaspina 1984 38 22/16 0 0 0 38
Van Wering 1985 3 1/2 0 0 2 1
Wegelius * 1986 26** 18/6 0 26 0 0
Appelbaum 1987 5 2/3 3 2 0 0
Creutzig 1987 21 12/9 0 4 16 1
Belanger 1988 2 1/1 0 2 0 0
Sanders 1988 14 12/2 0 0 0 14
Inaba 1988 2 2/0 0 1 1 0
Berndt 1988 1 0/1 0 0 1 0
Lu 1988 1 1/0 0 0 1 0
Tenizawa 1989 1 1/0 0 0 1 0
Guinan 1989 5 4/1 2 1 2 0
Van't Veer-Korthof 1989 9 5/4 5 4 0 0
Baranger 1990 2 1/1 0 2 0 0
Brandwein 1990 14 7/7 3 4 0 7
Tuncer 1992 33 20/13 7 13 9
Hasle 1992 9 4/5 5 3 0 1
* casos de revisão ** 2 casos não reportados
 
Pré-LLA

Enquanto Blank & Lange (l981) (l2) descreviam a pré-leucemia como um estado pré-LNLA com conceitos semelhantes aos que eram empregados para pré-leucemia de adultos, no mesmo ano Silh & Stockman (l981) (71) do Children's Hospital de Buffalo publicavam 2 casos e faziam revisão de literatura encontrando mais 13 outros casos de crianças que apresentavam pancitopenia e achados semelhantes à anemia aplástica no aspirado de medula óssea e que acabariam evoluindo para LLA (52,60,69).
Estes autores concluíram que as anemias hipoplásicas com resolução espontânea podiam representar um estado pré-leucêmico (pré-LLA).

Dos 15 casos descritos, 6 apresentaram anemia aplástica inicial que responderam rapidamente a corticóides evoluindo para a normalização dos valores hematológicos. Após 4 a 7 semanas desenvolveram pancitopenia com blastos na medula óssea (LLA). Todos os casos apresentaram hipoplasia de série mielóide e megacariocítica (a maioria mostrava hipoplasia eritróide ou hiperplasia com reticulocitose associada).

Algumas vezes o diagnóstico de LLA é bastante difícil porque a porcentagem de linfoblastos detectados no sangue periférico e M.O. é muito baixa. Nesses casos os pacientes apresentam inicialmente pancitopenia e o mielograma é hipocelular sugerindo anemia aplástica, retardando o diagnóstico de LLA por semanas ou meses. Homans et al. (l989) (38) descreveram um caso e referiram levantamento na literatura de aproximadamente 40 casos encontrados de LLA na infância com fase pré-leucêmica semelhante a aplasia de medula.
Estes autores reuniram diversas hipóteses publicadas na literatura para explicar tal fenômeno:

  1. existência de desordem clonal, portanto um estado pré-leucêmico verdadeiro (3,43,64),
  2. a coexistência de infecções (bacterianas ou virais) (22,27),
  3. presença de corticóide endógeno aumentado em quantidade suficiente para eliminar temporariamente os blastos existentes (22),
  4. exposição de toxinas endógenas (58) e
  5. presença de células leucêmicas que produzem substância com propriedade inibitória intrínseca levando a quadro clínico semelhante a aplasia adquirida (38).

Em adultos 5% a 10% dos casos de aplasia desenvolvem leucemia e sabe-se que na criança esta incidência é também baixa (4,54,56). Bernard & Schaison (l980) (9) reportaram um estudo com 2 mil crianças portadoras de leucemias agudas e 200 crianças com anemia aplástica. Foram encontradas neste trabalho 13 crianças com aplasia que desenvolveram leucemias (6,5% das aplasias).
Ao diagnóstico podemos encontrar desde citopenia de uma das 3 séries até pancitopenia, porém todos os casos que iniciaram com citopenia de uma das séries evoluíram para pancitopenia sendo a medula óssea sempre hipocelular (9,23,69).

Desta forma o termo "préleucemia" na infância tem sido usado por diferentes autores para definir situações de anormalidades hematológicas diversas precedendo uma leucemia aguda. Têm sido descritos quadros de síndrome mielodisplásica semelhantes aos adultos conforme classificação FAB e que podem evoluir para LNLA.
São descritos também com freqüência bastante baixa quadros semelhantes à anemia aplástica grave (AAG) que evoluem para LLA e quadros de AAG verdadeira que podem evoluir para LNLA. Estes quadros de pancitopenia correspondendo a AAG verdadeira ou quadros que imitam a AAG podem também ter diagnóstico diferencial com as SMD hipoplásicas (8,12,62,66,71,75).


Diferenças entre Pré-LMA x pré-LLA

Saarinem & Wegelus (l984) (62) descreveram os estados pré-leucêmicos na infância e observaram diferenças clínicas e laboratoriais associadas às pré-LLA ou pré-LNLA. Mostraram, por exemplo, que hipoplasia de medula óssea era achado pré-LLA, a megacariopoiese ineficaz à pré-LNLA, anormalidades morfológicas das 3 séries pré-LNLA, anormalidades cariotípicas eram mais encontradas em pré-LNLA, idade (pré-LNLA mais freqüentemente em crianças até 6 anos e pré-LLA em todas as idades), sexo masculino mais comum em pré-LNLA (62).

Para Hasle e cols. (1995) ao publicarem artigo sobre o assunto reforçaram os dados referidos por Wegelius publicados 11 anos antes acrescentando que a incidência/106 crianças é de 0.5-1.0 entre as pré-LLA x 3.5-4.0 entre as SMD sendo o prognóstico nas pré-LLA bom e nas SMD ruim.


Propostas de classificação de mielodisplasia na infância

A terminologia continua bastante controvertida e isso se deve à relativa ignorância desta doença na faixa pediátrica.
A partir de 1992 alguns autores começaram a publicar sugestões de classificação acrescentando alguns critérios além da classificação FAB e mesmo assim não incluindo todos os casos de pré-leucemia na infância.

Hann (l992) (32) publica um trabalho sobre mielodisplasia em crianças e propõe uma classificação de mielodisplasia para a infância, sendo esta dividida em mielodisplasia primária, proliferativa e secundária (Quadro 4).

  
Quadro 4
Classificação das Mielodisplasias na Infância segundo Hann
Mielodisplasia primária Leucemia mielóide crônica juvenil
Síndrome infantil da monossomia do 7
Anemia refratária
Anemia refratária com excesso de blastos
Anemia refratária com excesso de blastos em transformação
Mielodisplasia proliferativa Reação leucemóide na Síndrome de Down
Mielodisplasia com eosinofilia
Leucemia mielóide crônica
Philadelphia positiva (Ph+)
Leucemia mielóide crônica atípica
Mielodisplasia familial
Trombocitemia essencial
Policitemia rubra vera
Mielodisplasia secundária Familial
Induzida por terapia mielotóxica
   

A mielodisplasia primária compreende as SMD descritas pela FAB em 1982 acrescida de monossomia do cromossomo 7 e LMC juvenil (LMMoC). As mielodisplasias proliferativas seriam todos os casos de síndrome de Down com reação leucemóide, mielodisplasia com eosinofilia, LMC Philadelphia positiva, LMC atípica, mielodisplasia familiar, trombocitemia essencial policitemia rubra vera. Nas mielodisplasias secundárias entram em análise os casos de mielodisplasia família e os casos de SMD secundárias terapia com agentes mielotóxicos.

Outros autores propõem classificações semelhantes tais como Gardner & Haas (l992) (29); Scbwartz & Cohen (l993) (67). O que tem sido consenso é a necessidade de acrescentar além dos subtipos FAB os subtipos relacionados à monossomia do cromossomo 7 além da subdivisão e diferenciação entre as leucemias mielomonocíticas crônicas, as leucemias mielóides crônica tipo juvenil e a síndrome da monossomia do cromossomo 7 (50).


Referências Bibliográficas
Mielodispl_ref.docDevido a quantidade de referências bibliográficas ser quase tão extensa quanto este ensaio, decidimos separá-las em um outro documento-texto. Se tiver interesse neste documento (mielodispl_ref.doc - MSWord©) pode descarregar cópia diretamente no seu computador clicando aqui.


Autor
Dr. Luiz Fernando Lopes
Pediatra Oncologista do Departamento de Pediatria do Hospital do Câncer - AC Camargo
Mestre em Hematologia pela UNICAMP ("Estados Pré-Leucêmicos na Infância - 1994)
Doutor pela UNICAMP em 2001.
e-mail: lf.lopes@sti.com.br

www.hcanc.org.br


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