Ginecologia/Mulher - Patologias benignas da mama
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Ginecologia/Mulher

Patologias benignas da mama

10/10/2005

 

Richard J. Santen, M.D., and Robert Mansel, M.D., Ph.D.

 

From the Department of Medicine, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville (R.J.S.); and the Department of Surgery, University of Wales College of Medicine, Cardiff, Wales, United Kingdom (R.M.).

 

Os hormônios e fatores de crescimento agem em células epiteliais e do estroma para regular o desenvolvimento, maturação e diferenciação de células da glândula mamária. Generalizando, o estrogênio coordena o desenvolvimento e alongamento do tecido ductal, a progesterona facilita a ramificação dos dutos e o desenvolvimento lóbulo alveolar, e a prolactina regula a produção da proteína do leite. Na puberdade, o nível de estradiol e de progesterona aumenta para que se inicie o desenvolvimento do seio. Uma estrutura complexa de três ramos resulta de 5 a 10 dutos de leite mamários que se originam no mamilo, 20 a 40 dutos segmentais e 10 a 100 dutos sub-segmentais que terminam em unidades glandulares chamadas unidades de dutos lobulares terminais. No seio adulto, ocorrem aliterações cíclicas durante o ciclo menstrual que resultam em aumento da taxa de proliferação celular durante a fase lútea. Um aumento no tamanho do seio de cerca de 15% pode ocorrer durante esta fase. Na menopausa, o número total de lóbulos diminui.

ALTERAÇÕES NO SEIO NORMAL

Os achados morfológicos do seio sofrem mudanças substanciais entre o início da adolescência e a menopausa. O espectro dos achados histológicos normais oscila de uma predominância de dutos, lóbulos e estroma intralobular e interlobular a achados que mostram predominantemente alterações fibrosas e formação de cistos, alterações estas chamadas de doença fibrocística do seio. O termo "alterações fibrocísticas" é atualmente mais usado, já que em 50 a 60% das mulheres sem câncer de seio este padrão pode ser visualizado. O termo “alterações fibrocísticas” significa que mulheres com seios encaroçados ou seios com nódulos não discretos não têm doença do seio. As alterações fibrocísticas detectadas clinicamente não têm ligação com aumento do risco pra câncer de seio.

Em mulheres entre a adolescência e até 20 a 30 anos, os lóbulos e o estroma do seio podem responder ao estímulo hormonal de forma exagerada com o desenvolvimento de fibroadenomas únicos ou múltiplos e palpáveis. Em séries de autópsia, 15 a 23% das mulheres nesta faixa etária apresentavam fibroadenomas. Clínicas especializadas relatam encontrar 7 a 13% de fibroadenomas em mulheres nesta faixa etária e estudos epidemiológicos relatam 2,2%. Na terceira e quarta década de vida, a freqüência de palpação de nódulos difusos pode aumentar. Em termos histológicos, este aumento representa adenose que é uma maior identificação do tecido lobular normal. O estroma pode também se tornar hipertrofiado, resultando em áreas palpáveis aglutinadas e bem definidas, freqüentemente na porção axilar. Em mulheres entre o meio da quarta década de vida e a menopausa, o tecido glandular pode se tornar hipertrofiado em associação com um aumento no tecido do estroma. Uma alta prevalência de formação de cistos é associada com menopausa tardia, o uso de reposição hormonal e uma composição magra do corpo.

CLASSIFICAÇÃO DAS LESÕES BENIGNAS DO SEIO

Em uma classificação prática, as lesões do seio que não aumentam o risco de câncer do seio são distintas daquelas que conferem um pequeno aumento no risco (risco relativo de 1,5 a 2,0) ou de um aumento moderado do risco (risco relativo > 2,0). Os níveis de risco são estabelecidos por meio de um longo seguimento, sendo as lesões específicas definidas por uma conferência e consenso. Uma base importante de classificação é o grau de proliferação celular.

FATORES CAUSAIS DAS LESÕES BENIGNAS DO SEIO

Observações clínicas de mulheres recebendo estrogênio e drogas anti-estrogênicas sugerem que eventos hormonais são fator causal no desenvolvimento de lesões benignas. Entre mulheres na pós-menopausa, recebendo estrogênio com ou sem progestínicos por mais de oito anos, a prevalência de lesões benignas do seio aumentou por um fator de 1,70 (95% - intervalo de confiança: 1,06 a 2,72). A droga anti-estrogênica tamoxifen, quando usada na prevenção do câncer do seio, está associada com uma redução de 28% na prevalência de lesões benignas do seio (risco relativo, 0,72, intervalo de confiança de 95%, 0,65 - 0,79), incluindo aquelas classificadas como adenose, cisto, ectasia de ductos mamários e hiperplasia.

Mudanças genéticas adquiridas e lesões subjacentes também estão associadas com lesões benignas do seio. Perda de heterozigose, como resultado de deleção de pequenos segmentos de DNA, é comumente encontrada em lesões benignas do seio. Lesões são freqüentemente multifocais, com cada lesão exibindo perda de heterozigose de diferentes regiões de DNA. Mulheres com mutações no gene BRCA11 ou BRCA2 apresentam uma alta freqüência de múltiplas lesões benignas ou malignas do seio no exame meticuloso de espécimes obtidos de mastectomia bilateral. Estes achados suportam a teoria corrente de uma predisposição subjacente para mutações em algumas pacientes como causa de lesões múltiplas do seio. Este fenômeno, isto é, a predisposição para mutações, tem sido chamado de feito de campo e mais recentemente, de fenótipo mutator.

PROGRESSÃO PARA DOENÇA MALIGNA

Por analogia com modelos lineares de desenvolvimento de câncer de colón, muitos investigadores acreditam que exista uma progressão linear a partir da hiperplasia ductal comum (hiperplasia ductal sem atipia) ou de lóbulo para a hiperplasia ductal atípica e para o carcinoma ductal in situ e câncer invasivo. Muitas mudanças biológicas e moleculares têm sido observadas em associação com esta progressão, porém uma relação causal ainda não foi estabelecida.

ACHADOS CLÍNICOS DA DOENÇA BENIGNA DO SEIO

DOR NO SEIO

Dor cíclica do seio ocorre geralmente durante o final da fase lútea do ciclo menstrual em associação com a síndrome pré-menstrual, ou independente dela, e se resolve no início da menstruação. Em estudo de 1.171 mulheres americanas saudáveis na pré-menopausa, 11% tinham dor cíclica do seio de moderada à severa e 58% apresentavam desconforto moderado. Dor no seio interferiu com a atividade sexual normal em 48% das pacientes, e em outras, interferiu com suas atividades físicas (37%), atividades sociais (12%) e atividades escolares (8%). Se a cafeína, deficiência de iodo, alterações nos níveis de ácidos graxos no seio, ingesta de gordura ou fatores psicológicos tem um papel causal na dor cíclica do seio ainda não foi bem estabelecido.

Dor no seio não cíclica não é relacionada ao ciclo menstrual. A detecção de sensibilidade local ajuda no diagnóstico e sugere um cisto mole, ruptura através da parede de um duto ou uma área particularmente sensível de nódulo do seio. Aumento agudo de cistos e mastite periductal pode causar dor severa e localizada de início agudo.

DOR NÃO LOCALIZADA NO SEIO

A dor na parede torácica pode ser confundida e atribuída ao seio. Dor que é limitada a uma área particular e caracterizada como queimação ou pontada pode ter origem na parede torácica.

Muitos tipos distintos de dor podem ser distinguidos, incluindo dor da parede torácica difusa ou localizada, dor radicular da artrite cervical e dor da síndrome de Tietze (constocondrite).

DESCARGA MAMILAR

Entre pacientes femininas encaminhadas a médicos por sintomas relacionados ao seio, 6,8% apresentam descarga mamilar. Apesar deste sintoma ser particularmente importante para as pacientes, somente 5% destas pacientes apresentam doenças graves. A descarga mamilar é considerada patológica se é espontânea, tem origem em somente um ducto, é persistente e contém sangue visível ou oculto. A idade é um fator importante em relação ao risco de doença maligna. Em uma série de mulheres com descarga mamilar como único sintoma e que apresentaram câncer, 3% eram mais jovens do que 40 anos de idade, 10% tinham entre 40 e 60 anos e 32% eram mais velhas do que 60 anos.

LESÕES FOCAIS E DIFUSAS DOS SEIOS

Lesões discretas detectadas pela palpação ou por uma mamografia de rotina representam entidades diferentes em mulheres com menos de 30 anos de idade, 31 a 50 anos, ou mais velhas do que 51 anos. Com base na estatística, 9 de 10 nódulos em mulheres na pós-menopausa são benignos. Caroços difusos e simétricos são encontrados comumente no exame físico associados com alterações fibrocísticas no exame histológico.

ANORMALIDADES ASSOCIADAS COM AUMENTO DE RISCO DE CÂNCER DE SEIO

Algumas entidades patológicas são associadas com um aumento de risco de câncer de seio. Um relato recente sugere que existe um discreto aumento do risco de câncer de seio entre mulheres com mais de 50 anos de idade com lesões benignas do tipo de menor risco: cistos, adenose, ectasia de ductos mamários, fibrose, metaplasia, fibroadenoma, hiperplasia florida ou leve à moderada sem atipia e papiloma. Este estudo combinou dois grupos de mulheres na categoria inferior de risco: aquelas com doença proliferativa sem atipia e as com doença não proliferativa. Um grande estudo encontrou um risco aumentado de câncer de seio somente entre mulheres com doença proliferativa. Entre mulheres com lesões não proliferativas, somente aquelas com uma forte história familiar de câncer de seio estavam em risco aumentado.

A densidade do seio na mamografia também representa um fator de risco, com um aumento no risco relativo por um fator de cinco para as densidades mais altas. Seios densos contêm uma proporção mais alta de estroma e tecido glandular, assim como um aumento do número de lesões classificadas com hiperplasia ductal comum e hiperplasia ductal atípica. De acordo com estudos clássicos em gêmeos, a hereditariedade é responsável por aproximadamente 60% da variação na densidade dos seios.

O risco de câncer de seio também aumenta quando associado com altos níveis plasmáticos de estradiol livre e de testosterona em mulheres na pós-menopausa, ganho de peso de 20Kg ou mais após a menopausa, menarca precoce, menopausa tardia, parto tardio e história familiar de câncer de seio. Por outro lado, não se sabe se o aumento do risco associado com a densidade do seio ou lesões histológicas específicas se somam a estes outros riscos conhecidos ou se estes fatores são meramente variáveis dependentes. Portadores de BRCA1 apresentam uma probabilidade de 65% (intervalo de confiança de 96%, 44 a 78%) de desenvolver câncer de seio com 70 anos de idade e portadores de BRCA2 apresentam uma possibilidade de 45% (intervalo de confiança de 95%, 31 a 56%). Estudos estão em andamento para que se avalie o uso da aspiração do mamilo e lavagem dos ductos como um fator adicional de estratificação da estimativa de risco. De modo geral, os modelos de Gail e Claus são usados como forma prática de estimar o risco de câncer de seio, porém estes dois modelos usam somente um número limitado de variáveis e não são poderosos o bastante para desencadear a doença.

MANUSEIO PRÁTICO

Um exame físico e colheita detalhada da história são usados para avaliar sistematicamente o seio por inteiro e a parede torácica, e devem se focar para as áreas relacionadas às queixas e sintomas do paciente. A sensibilidade e especificidade do exame clínico do seio é estimada em 54% e 94% respectivamente, e depende do conhecimento e técnica do examinador.

Estudos diagnósticos devem ser organizados. O “triple test” da protuberância inclui a palpação, imagem e biópsia percutânea (isto é, biópsia do nódulo ou punção com agulha fina). A mamografia, geralmente em conjunto com o exame ultra-sonográfico, é necessária para a avaliação de lesões palpáveis discretas em mulheres com mais de 35 anos de idade; a ultra-sonografia fornece um substituto adicional para mulheres mais jovens. Lesões redondas e densas detectadas na mamografia geralmente são cistos que requerem exame ultra-sonográfico para que possam ser diferenciados de lesões sólidas.

Para as lesões sólidas, a biópsia por agulha direcionada pela ultra-sonografia permite a obtenção de informação altamente correta sobre a presença ou ausência de doença maligna. Na biópsia por agulha, uma agulha longa e cortante é usada como instrumento automático de biópsia para a obtenção de espécimes teciduais adequados para análise histológica.

Uma agulha fina de aspiração colhe material celular para exame citológico, porém esta técnica deve ser usada por um citopatologista experiente, mesmo assim o material obtido é insuficiente para diagnóstico em cerca de 36% dos casos em que não existem lesões palpáveis.

O papel da ressonância magnética (MR) e da mamografia digital na avaliação das lesões do seio está atualmente sendo investigado. A galactografia (também chamada ductografia) é útil na detecção de lesões focais em um único ducto. O exame citológico da descarga mamilar é de valor limitado, com uma sensibilidade de detectar lesões malignas de somente 35 a 47%. No tratamento de todos os pacientes com doença benigna do seio, o julgamento clínico é necessário para que se atinja o balanço entre uma intensa investigação necessária para alguns pacientes e o risco de excesso de diagnósticos e tratamento para outros.

TRATAMENTO

DOR CÍCLICA DO SEIO

O aspecto mais importante no manuseio da dor cíclica do seio é decidir quem deve ser tratado na ausência de uma massa ou descarga; sintomas moderados podem ser associados com ausência de tratamento. Cerca de 85% das mulheres avaliadas em grandes clínicas de referência, a opção de permanecer sem tratamento foi aceitável após saberem que não tinham uma doença maligna, apesar das 15% restantes desejarem tratamento. Muitas clínicas especializadas em alterações do seio administram tamoxifen e dazonil para dor no seio e realizam estudos randomizados, controlados por placebo para demonstrar a eficácia desta conduta. Dados do "Internacional Bread Cancer Intervention Study”, envolvendo 7.152 mulheres que receberam tamoxifen como terapia adjuvante para câncer de seio, forneceram evidências da eficiência desta medicação no alívio da mastalgia. Muitas outras terapias são provavelmente benéficas, com base em princípios fisiológicos. Achados conclusivos afirmam a eficácia do porta seios no alívio da dor de seios em pêndulo. Diminuição da dose de estrogênios administrada no tratamento de mulheres após a menopausa e a adição de um androgênio à terapia de reposição parecem também ser benéficos na redução da dor no seio. O uso de anticonceptivos orais ainda não foi sistematicamente estudado, porém preparações que contém baixa dose de estrogênio (20 microgramas de etinil estradiol) e 19-nor-progestina podem aliviar a dor.

Ainda não existem regimes padronizados de tratamento para a dor no peito, de moderada à severa, que sejam largamente aceitos. Recomendações iniciais podem incluir o uso de analgésicos moderados como o acetaminofen, esteróides não inflamatória, ou aspirina. Outras abordagens incluem o tamoxifen na dose de 10 mg diários por três a seis meses, em pacientes que não respondem ao tratamento. Pode ser usado o danazol na dose de 200 mg dia (ou somente na fase lútea do ciclo menstrual). O uso do óleo de primrose pela manhã tem sido recomendado na dose de 1 a 3 gramas diárias, com base em dois estudos randomizados, porém estudos recentes questionam sua eficácia. Agonista do hormônio liberador de gonadotrofina tem sido usado com sucesso para a dor severa.

DOR NÃO CÍCLICA

Quando a dor é originada no seio, a abordagem utilizada para a dor cíclica é utilizada. Talvez uma causa músculo-esquelética esteja presente em 40% das mulheres encaminhadas para clínicas especializadas em mastalgia por dor aparentemente originada no seio. Em dois terços das mulheres com dor difusa torácica, a dor responde a NSAID. As pacientes restantes obtêm alívio em 85% dos casos com o uso de anestésicos e esteróides combinados e injetados no sítio doloroso.

LESÕES FOCAIS

O exame cuidadoso é capaz de diferenciar entre massas solitárias, discretas, dominantes e persistentes, e nódulos vagos ou espessamentos. A Sociedade de Oncologia Cirúrgica em suas rotinas recomenda a seguinte avaliação: em mulheres com menos de 35 anos, todos os nódulos dominantes ou discretos palpáveis requerem o encaminhamento a um cirurgião; se massas vagas ou espessamentos ou nodularidade assimétrica estão presentes, o exame deve ser repetido no meio do ciclo menstrual após um ou dois ciclos; se a alteração se resolve, a paciente deve somente ser acompanhada; se não se observa à resolução, a paciente deve ser encaminhada ao cirurgião, o exame de imagem do seio pode ser indicado; mulheres com mais de 35 anos com uma massa dominante devem realizar mamografia diagnóstica (e freqüentemente ultra-sonografia) e serem encaminhadas para um cirurgião; quando a massa é vaga ou espessamento está presente, a triagem pela mamografia está indicada, com reavaliação pelo exame físico no meio do ciclo um a dois meses após, sendo a paciente referida para um cirurgião se a anormalidade persiste.

Mulheres já na menopausa devem ser encaminhadas para um cirurgião após a realização da mamografia. Para cistos grosseiros, é recomendada a aspiração por agulha fina com repetição dos estudos de imagem em 6 meses. Fluidos não sanguinolentos são descartados, porém se o mesmo cisto de enche de novo, o encaminhamento para um cirurgião deve ser considerado. Se o fluido é sanguinolento, deve ser enviado para o citologista e um cirurgião ser consultado.

A prática clínica requer o teste triplo (palpação, mamografia geralmente em conjunto com a ultra-sonografia e biópsia) para mulheres com mais de 35 anos com massa dominante. Quando o resultado da mamografia é negativo, mas uma massa dominante está presente, a biópsia está indicada para excluir câncer de seio, já que o carcinoma nodular pode não ser visível na mamografia.

Em mulheres mais jovens, a mamografia pode ser dispensada se o resultado da ultra-sonografia e da biópsia fornecem informações conclusivas. Muitos especialistas não realizam a biópsia na avaliação de mulheres jovens com lesões características de fibroadenoma na ultra-sonografia, preferindo acompanhar cuidadosamente estas pacientes com ultra-sonografias seriadas com intervalo de seis meses durante dois anos e posteriormente, anualmente. Como estudos detalhados mostram que lesões com aspecto benigno na mamografia e na ultra-sonografia são realmente benignas em 99% dos casos, alguns médicos experientes optam por acompanhar sem a realização da biópsia. Por outro lado, outros especialistas não concordam com esta opção por acharem que os fibroadenomas necessitam diagnóstico por biópsia por agulha ou aspiração por agulha fina, especialmente entre portadoras da mutação BRCA, nas quais o câncer medular pode ser encontrado. Confirmação por biópsia de fibroadenoma elimina a necessidade de ultra-sonografias seriadas. Para pacientes com diagnóstico de hiperplasia ductal atípica na aspiração por agulha fina ou biópsia por agulha, a biopsia a céu aberto está indicada, já que um estudo citológico mais extenso pode reverter o diagnóstico para carcinoma ductal in situ.

DESCARGA MAMILAR

Um algoritmo prático divide a descarga em duas categorias, de acordo com a presença ou ausência de galactorréia (definida como a produção de leite após mais de um ano, após o desmame ou em nulíparas ou mulheres já na menopausa). A presença de uma descarga em associação com uma massa palpável e resultados positivos da mamografia ou ultra-sonografia indica a avaliação da massa.

Galactorréia é considerada patológica se espontânea. A rotina diagnóstico para a galactorréia inclui a medida da prolactina e tirotrofina e uma avaliação por endocrinologista. O tratamento está indicado se os níveis destas substâncias estão elevados. Se os níveis de ambos são normais, o tratamento com agonistas dopaminérgicos pode ser iniciado se a paciente deseja reduzir a perda de líquidos.

Uma descarga na ausência de galactorréia é considerada de origem ductal e classificada como uniductal ou multiductal. Quando a descarga se origina de um ducto, e particularmente se é grosseiramente sanguinolenta ou se o resultado do sangue oculto é positivo, mais estudos são necessários.

Galactografia com canulação e inserção de tinta em um único ducto que sangra, permite a visualização de uma lesão que ocupa espaço. Nem todos os centros de imagem têm experiência com esta técnica, o que pode indicar alternativamente a biópsia cirúrgica para definição da lesão. Exame direto do ducto por endoscopia de fibra ótica com cânula de 0,65 mm de diâmetro externo (ductoscopia) tem sido realizado de rotina em centros de pesquisa. A exploração ductal permite a remoção de lesões patológicas e a cura da descarga. A descarga multiductal claramente serosa, esverdeada escura ou sem sangue requer somente o acompanhamento da paciente. O sangue proveniente predominantemente de um ou dois ductos deve ser avaliado.

PREVENÇÃO DO CÂNCER DO SEIO

Pacientes com lesões do seio benignas que levem a aumento do risco de câncer de seio devem receber tamoxifen como estratégia preventiva. O risco de câncer de seio é determinado pelo uso do modelo de Gail (ou entre mulheres com história familiar que inclui parentes maternos ou paternos até o segundo grau com câncer de seio, o modelo de Claus). A decisão é baseada na avaliação dos benefícios comparados com os riscos do tamoxifen.

Fatores de risco não incluídos no modelo de Claus ou Gail são: grau de densidade dos seios, níveis plasmáticos de estradiol livre, densidade óssea, ganho de peso após a menopausa e razão cintura quadril. Recomendações usuais sugerem que mulheres com risco de cinco anos para câncer de seio ou mais de 11,67% e sem contra-indicação para o uso de tamoxifen devem ser informadas sobre a opção de receber tamoxifen por cinco anos. Uma recente conferência sobre a prevenção do câncer de seio mostrou uma redução de 50% no risco relativo de câncer de seio com o uso de tamoxifen, porém os benefícios podem ser encobertos pelo aumento do risco de fenômenos tromboembólicos, câncer de endométrio e maduração de catarata. Outro estudo recomenda que o ramoxifen substitua o tamoxifen. Mais estudos são necessários com o uso de técnicas de imagem mais sofisticadas (mamografia digital e ultra-sonografia ou ressonância magnética podem ser necessárias para pacientes em alto risco).

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NEJM Volume 353:275-285 July 21, 2005 Number 3

 


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