Hematologia/Sangue - O transporte do Heme
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Hematologia/Sangue

O transporte do Heme

06/02/2006

 

Nancy C. Andrews, M.D., Ph.D.

From Children's Hospital and Harvard Medical School — both in Boston.

O ferro é o metal de transição mais abundante no corpo; é um cofator essencial para as proteínas envolvidas no transporte de oxigênio, troca de elétrons e controle de radicais livres tóxicos. É extraído da dieta em uma de duas formas: ferro inorgânico (primariamente de fontes não animais) ou heme (principalmente de mioglobina ou hemoglobina). Na década passada, os mecanismos para a absorção do ferro não heme foram estudados em mais detalhes, porém aspectos particulares da  absorção do ferro não heme ainda permanecem pouco claras. Nos últimos anos, Shayeghi e colaboradores relataram a descoberta de proteínas carreadoras de heme (HCP1), o primeiro transportador humano que permite ligar o heme às células.

HCPT1 é uma proteína de membrana encontrada no intestino proximal, onde a absorção do heme é maior. Em apoio de seu papel na absorção do ferro heme, os pesquisadores mostraram que a expressão forçada do HCP1 em cultura de células promove a reabsorção tanto do heme (na forma de ferro protoporfirina) e de uma molécula semelhante ao zinco protoporfirina, mas não de ferro não heme.

Este é um primeiro passo para compreender como o heme entra no corpo. Existem evidências sugerindo que o heme se liga ao topo do bordo em escova da superfície absortiva do enterócito e entra intacto na célula. Em algum ponto, o ferro deve ter quebrado seu anel de protoporfirina, não sendo completamente conhecido quando e como isto acontece.

A heme oxigenase, uma enzima que quebra o heme para liberar ferro, está presente em uma fração microssomial dos enterócitos doudenais e está relacionada com a absorção de ferro pela hemoglobina. O heme livre derivado do ferro provavelmente se liga no mesmo padrão intracelular do que o ferro inorgânico, para transporte no soro pela ferroportina, o único exportador conhecido de ferro em mamíferos. Por outro lado, ainda não é conhecido se todo o heme é quebrado nas células do epitélio endotelial ou se algum pode atravessar a célula intacto. Se heme intacto é exportado dos enterócitos, poderia deixar as células pela ação de qualquer um dos dois exportadores de heme recentemente identificados, Bcrp ou FLVCR. Se isso não ocorre, a disposição subseqüente do heme plasmático é desconhecida.

Apesar do HCP1 ser conhecido como mediador à reabsorção do heme em células de cultura, a quantidade de heme transportado é pequena, sendo este um achado que pode ser explicado por condições experimentais subótimas. Alternativamente, é possível que uma ou mais  proteínas adicionais ou cofatores estejam ausentes neste ensaio in-vitro. Outros componentes podem, por exemplo, ser  necessários para ajudar no suprimento de energia para o transporte, já que a reabsorção de heme mediada por HCP1 é um processo dependente de energia.

O HCP1 não é fortemente relacionado a outras proteínas de transporte em mamíferos, porém  apresenta uma grande semelhança com proteínas bacterianas envolvidas na captação da tetraciclina. A estrutura tridimensional do complexo tetraciclina metal é semelhante a do heme: é constituído de moléculas planas carreando um átomo de metal no centro. Apesar do HCP1 por si próprio não poder transportar o complexo tetraciclina metal, sua semelhança com as proteínas bacterianas faz pensar na possibilidade de que este seja capaz de transportar outros substratos semelhantes ao heme, como a cobalamina. Também sugere uma abordagem para identificar inibidores farmacológicos potenciais da função do HCP1, que possam ser úteis no tratamento de pacientes com hemocromatose e outras formas de acúmulo aumentado de ferro devido a uma absorção intestinal aumentada de ferro.

Ainda não se conhece se o HCP1 tem algum papel fisiológico em outros tecidos que não o intestino. A proteína também se expressa nos rins e no fígado, sugerindo que possa agir nestes locais. Poderiam, por exemplo , descarregar heme livre ou mediar a captação celular do heme de suas proteínas carreadores circulantes, hemopexina.

A absorção do heme é provavelmente desnecessária para a sobrevivência, devido à absorção do ferro não heme que pode se ajustar em uma grande gama de níveis fisiológicos. Por esta razão, mutações no gene do HCP1 podem ser mais comuns do que raras; doenças causando mutações são relatadas nos genes de transportadores divalentes de metais e na ferroporfirina. Se estas mutações dificultam a atividade do HCP1, podem ser responsáveis, em parte, pelo grande espectro de severidade clínica observada em pacientes com hemocromatose genética.. A hemocromatose clínica se desenvolve somente em uma fração de pacientes homozigotos para mutações associadas com a doença no gene da hemacromatose (HFE), sugerindo a existência de genes modificadores de melhora. Também mutações ocultas no gene do HCP1 poderão conferir uma suscetibilidade maior à deficiência de ferro, uma condição comum que pode ser influenciada pelo mesmo conjunto de modificadores genéticos.

References

1. Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism. Cell 2004;117:285-297. 

2. Shayeghi M, Latunde-Dada GO, Oakhill JS, et al. Identification of an intestinal heme transporter. Cell 2005;122:789-801. 

3. Raffin SB, Woo CH, Roost KT, Price DC, Schmid R. Intestinal absorption of hemoglobin iron-heme cleavage by mucosal heme oxygenase. J Clin Invest 1974;54:1344-1352. 

4. Krishnamurthy P, Ross DD, Nakanishi T, et al. The stem cell marker Bcrp/ABCG2 enhances hypoxic cell survival through interactions with heme. J Biol Chem 2004;279:24218-24225. 

5. Quigley JG, Yang Z, Worthington MT, et al. Identification of a human heme exporter that is essential for erythropoiesis. Cell 2004;118:757-766. 

Fonte: NEJM Volume 353:2508-2509December 8, 2005 Number 23

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