Infecto-contagiosas/Epidemias - Mononucleose e complicações
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Infecto-contagiosas/Epidemias

Mononucleose e complicações

17/06/2003

MONONUCLEOSE INFECCIOSA


A mononucleose infecciosa é a síndrome clínica mais bem conhecida causada pelo vírus Epstein-Baar. É caracterizada por queixas sistêmicas, constituídas principalmente por fadiga, mal-estar, febre, dor de garganta e linfadenopatia generalizada.

Sua nomenclatura original era de “febre glandular”, sendo o nome atual derivado da linfocitose mononuclear com lifócitos atípicos que acompanham o quadro clínico.

ETIOLOGIA:
O vírus Epstein-Baar (EBV), membro da família dos Herpes-vírus, é responsável por mais de 90% dos casos de “Síndrome da mononucleose infecciosa”. Os restantes 10% são causados por infecção primária por citomegalovírus, Toxoplasma gondii, adenovírus, hepatite viral, HIV e possivelmente rubéola. Na maioria dos casos “EBV negativos”, a causa exata não é esclarecida.

EPIDEMIOLOGIA:
O EBV infecta cerca de 95% da população mundial. A sua transmissão se dá por secreções orais, através de contatos diretos como beijos(“doença do beijo”), ou, em crianças, por troca de saliva, muito comum em materiais compartilhados em creches e escolas. Contatos não íntimos, como em ambientes fechados ou gotículas de saliva não contribuem para a disseminação da doença.   O EBV permanece nas secreções orais por 6 meses ou mais após a infecção aguda, e de forma intermitente por toda a vida.    A infecção primária em adolescentes e adultos só se manifesta em torno de 50% dos casos com a tríade clássica de cansaço, faringite e linfadenopatia generalizada. Em menores de 4 anos, a maioria das infecções por EBV são assintomáticas. Quase todos os adultos nos EUA são soropositivos. A incidência média é de 20-70 casos / 100.000 pessoas-ano.

PATOGÊNESE:
Após a aquisição na cavidade oral, o EBV infecta as células epiteliais orais, o que contribui para a faringite. Há, então, a replicação viral intracelular, com lise celular e liberação de novos vírions, que se disseminam para estruturas contíguas, como glândulas salivares.   Ocorre eventual viremia e infecção dos linfócitos B e de todo sistema linfo-reticular, incluindo fígado e baço. Os linfócitos atípicos característicos da mononucleose são linfócitos T do tipo CD8+, que exibem tanto atividade supressora e citotóxica e surgem em resposta à infecção e destruição dos linfócitos B. Esse aumento relativo e absoluto de CD8+ pode inverter a relação normal de 2:1 de CD4+ / CD8+.   A maioria das manifestações clínicas da mononucleose infecciosa, resulta, pelo menos em parte, da resposta imune do hospedeiro, que é capaz de reduzir o número de linfócitos B infectados para até 1 em cada 106 linfócitos B circulantes.   A proliferação viral se inicia com a produção de antígenos precoces (early antigens - EA), seguido pela replicação do DNA viral. Após, é produzido o antígeno da cápside viral (VCA) e, finalmente, ocorre a lise celular e liberação de novos vírions.   O EBV, como os outros herpesvírus, determina uma infecção latente por toda a vida após a infecção primária. Poucas proteínas são produzidas durante a latência, como o antígeno nuclear (EBNA). O EBV não costuma se integrar ao genoma celular.

ONCOGÊNESE:
O EBV foi o primeiro vírus humano identificado como “vírus tumoral”.   A infecção pelo EBV resulta num espectro de patologias proliferativas que variam desde doenças benignas e auto-limitadas, como a própria mononucleose a doenças agressivas como a síndrome hemato-fagocitária até tumores linfóides e epiteliais.   Patologias proliferativas benignas incluem a leucoplasia pilosa e a pneumonia intersticial linfocítica em associação com HIV.   Patologias malígnas são descritas com mais detalhes como: 
Carcinoma de nasofaringe  Ocorrência mundial, mas é 10 vezes mais comum no sul da China, aonde é o tumor maligno mais comum em adultos jovens. Todas as células indiferenciadas do carcinoma de nasofaringe contém alto número de epissomos do EBV. 
Linfoma de Burkitt endêmico(africano) Comumente encontrado na mandíbula. É o tumor infantil mais comum das crianças da África equatorial e da Nova Guiné. Nessas regiões, o Plasmodium falciparum é endêmico, e a sua co-infecção com o EBV pode causar o linfoma de Burkitt, já que ambos atuam como mitógenos para o linfócito B. 98% dos casos de linfoma de Burkitt endêmico contém o genoma do EBV, contra somente 20% dos casos de linfoma de Burkitt não endêmico.
Linfoma de Hodgkin Pico na infância(países em desenvolvimento) e adultos jovens (países desenvolvidos). Os níveis de Ac anti-EBV estão consistentemente elevados, precedendo o desenvolvimento do linfoma de Hodgkin; só uma pequena minoria é soronegativo. Estudos imuno-histoquímicos têm localizado o EBV na célula de Reed-Sternberg, patognomônica do Hodgkin.
Síndrome de Duncan Síndrome rara, ligada ao X. Caracteriza-se por uma síndrome linfoproliferativa grave, persistente e algumas vezes fatal, ocorrendo exclusivamente em meninos, após infecção pelo EBV. O óbito ocorre em geral até os 10 anos.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
O período de incubação em adolescentes varia de 30-50 dias (pode ser mais curto em crianças). Em lactentes e pré-escolares, a maioria das infecções pelo EBV é silenciosa, deixando apenas a cicatriz sorológica.   O início é insidioso e vago; pródromo de 1 a 2 semanas com fadiga, febre, mal-estar, cefaléia, dor de garganta, náusea, dor abdominal e mialgia.   O exame físico revela linfadenopatia (90% dos casos), esplenomegalia (50%) e hepatomegalia (10%). A linfadenopatia é mais comum nas cadeias cervicais anterior e posterior; menos comum nas sub-mandibular, axilar e inguinal. Adenomegalia epitroclear é particularmente sugestiva de mononucleose infecciosa, portanto, a palpação da cadeia epitroclear constitui propedêuttica auxiliar no diferencial das adenomegalias na infância.   Hepatite sintomática ou icterícia é incomum. Esplenomegalia até 2-3 cm do RCE é freqüente; esplenomegalia maciça é rara.   Dor de garganta é acompanhada de faringite e hipertrofia amigdaliana, ocasionamente com exudato. Petéquias na junção dos palatos duro e mole são freqüentemente observadas.   Outro sinal importante é o edema bipalpebral bilateral presente em 1/3 dos casos (sinal de Hoagland); representa causa rara de edema palpebral de origem infecciosa, pode ocorrer por compressão de drenagem linfática pela compressão exercida pelo aumento ganglionar; pode ser tão exuberante, a ponto de ser confundido erroneamente com edemas de causas renais (GNA).  Exantema geralmente maculopapular pode ocorrer em 5 a 15% dos pacientes; entretanto, com o uso de ampicilina ou amoxacilina (com confusão não rara com amigdalite estreptocócica), a incidência de exantema sobe para 85% a 100%. Na era pré monoteste, o desenvolvimento de exantema 24 horas após o uso de ampicilina chegou a ser utilizado como prova diagnóstica de mononucleose.

COMPLICAÇÕES:
As complicações da mononucleose são raras. A mais temível é a ruptura esplênica, mais freqüente na segunda semana de doença (incidência de 0,2% em adultos e menor em crianças).    A hipertrofia amigdaliana pode ser suficientemente intensa a ponto de causar obstrução e estridor, que regridem com corticosteróide (indicação rara, ver adiante).   Alterações neurológicas podem ocorrer, como ataxia e convulsões. Distorções de percepção de espaço e distância (síndrome da Alice no País das Maravilhas) são raras. Outras manifestações incluem: meningite linfomonocitária, paralisia facial, mielite transversa, encefalite, Guillain-Barré e síndrome de Reye.   Outras complicações raras são: anemia hemolítica, síndrome hemato-fagocitária, anemia aplástica, miocardite, pneumonia intersticial, pancreatite, parotidite e orquite.

DIAGNÓSTICO:
Diagnóstico diferencial  A síndrome da mono-like pode ser causada por citomegalovírus, Toxoplasma gondii, adenovírus, hepatite viral, HIV e possivelmente rubéola.   Amigdalite por Streptococcus pode ser inicialmente indistinguível da mono; na amigdalite que não responde a antibioticoterapia em 48-72 hs deve sempre ser lembrada a possibilidade de mononucleose.

Exames laboratoriais de rotina  Em mais de 90% dos casos, há uma leucocitose de 10.000 a 20.000 cel/mm3, dos quais pelo menos 2/3 são linfócitos; linfocitose atípica usualmente atinge 10 a 30% dos linfócitos totais. Os linfócitos atípicos representam linfócitos T maduros, ativados antigenicamente; são maiores, com núcleo grande, denteado e disposto excentricamente.
 Outras síndromes associadas com linfocitose atípica incluem: citomegalovirose adquirida (não a congênita), toxoplasmose, hepatite viral, rubéola, exantema súbito, caxumba, tuberculose, febre tifóide, micoplasma, malária e algumas drogas.
 Plaquetopenia leve (50.000 a 200.000) ocorre em mais de 50% dos casos. Elevação leve de transaminases ocorre em cerca de 50% dos casos não complicados, anictéricos e assintomáticos.

Teste do Anticorpo heterófilo  Anticorpos heterófilos são aqueles que aglutinam hemáceas de animais de espécies diferentes do soro testado. Os anticorpos heterófilos transitórios observados na mononucleose (conhecidos como anticorpos de Paul-Bunnell) são Ac. IgM, detectados no teste de Paul-Bunnell-Davidson, com aglutinação de hemáceas de carneiro (ou de cavalo). Títulos maiores que 1:28 ou 1:48 (dependendo da diluição usada) são considerados positivos.
 O teste pode ser positivo por alguns meses após a infecção inicial. A sensibilidade pode chegar a 90% em crianças maiores e adultos, mas só atinge cerca de 40-50% em menores de 4 anos. Se o teste é negativo, mas a clínica é sugestiva, testes com Ac. específicos são indicados.

Anticorpos específicos anti-EBV  Vários antígenos específicos já foram detectados: o EBNA (Ag nuclear), o EA (Ag “precoce” - early antigen) e o VCA (Ag da cápside viral). A fase aguda da doença é caracterizada pela ascensão rápida do IgM anti-VCA em todos os casos.

O IgM anti-VCA é transitório, podendo perdurar até 3 meses em crianças maiores e adultos e 4 semanas em menores de 4 anos. O laboratório deve remover qualquer fator reumatóide presente, que pode falso-positivar o exame. O IgG anti-VCA costuma atingir o pico no final da fase aguda e permanece positivo por toda a vida.

O anti-EBNA é o último a se positivar (aparece gradualmente após 3 a 4 meses do início do quadro) e permanece em títulos baixos indeterminadamente. É desprovido de valor diagnóstico.

Enfim, a detecção de IgM anti-VCA é o teste de melhor valor e mais específico para o diagnóstico da mononucleose aguda, com sensibilidade e especificidade > 99%, sendo geralmente suficiente para confirmar o diagnóstico.
A tabela 1 resume os achados laboratoriais em diferentes fases da mononucleose.
 

Situação Clínica
(infecção pelo EBV)

Anticorpo

Heterófilo

IgM 

anti-VCA

IgG 

anti-VCA

EBNA

Reação negativa

-

< 1:8

< 1:10

< 1:2,5

Susceptível

-

-

-

-

Infecção aguda

+

1:32 a 1:256

1:160 a 1:640

- a 1:2,5

Infecção recente

+/-

- a 1:32 1:320

a 1:1,280

1:5 a 1:10

Infecção remota

-

-

1:320 a 1:1,280

1:10 a 1:40

Reativação
(imunodeprimido)

-

-

1:320 a 1:1,280

- a 1:160


Tabela 1 - Correlação clínica e sorológica da infecção pelo EBV

TRATAMENTO
Não existe terapia específica para a mononucleose. O uso de altas doses de aciclovir (terapia de escolha para outros membros da família dos herpesvírus), mesmo endovenoso, diminui pouco o tempo de contágio, mas não altera o curso clínico da mononucleose.

Repouso e uso de sintomáticos ainda é o tratamento atual. Como trauma abdominal pode predispor a ruptura esplênica, o paciente deve ser afastado de esportes extenuantes ou com contato físico intenso (judô, caratê) por cerca de 2 a 3 semanas.

O uso de esquemas curtos de corticóide pode ser útil em: obstrução de vias aéreas, trombocitopenia com hemorragia, anemia hemolítica auto-imune, convulsões e meningite. A dose recomendada é de 1 mg/kg/dia (máx 60 mg) de prednisona por 7 dias e reduzida nos outros 7 dias. O corticóide não deve ser usado em casos de mononucleose não complicados.

PROGNÓSTICO
O prognóstico é excelente nos casos não complicados. A maioria dos sintomas desaparece em 2 a 4 semanas. Fadiga e mal estar podem persistir por várias semanas a poucos meses. 
Persistência ocasional de fadiga por poucos anos é bem reconhecida, apesar de não existir, no presente, nenhuma evidência de ligação do EBV com a síndrome da fadiga crônica.

 

Paulo Sérgio Sucasas da Costa.
Mestre e Doutorando em Pediatria pela USP
Especialista em Infectologia Pediátrica pela SBP e USP


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