Ginecologia/Mulher - Saiba mais: Anticoncepcionais orais
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Ginecologia/Mulher

Saiba mais: Anticoncepcionais orais

19/03/2007

Jaqueline Neves Lubianca

INTRODUÇÃO

Contraceptivos orais têm sido dos medicamentos mais estudados na atualidade. Ninguém mais discute sua eficácia, mas ainda se polemiza sobre efeitos adversos (como tromboembolismo venoso)1 e sobre as “novas gerações” desses fármacos2,3.

Por isso, aqui se enfocam as evidências disponíveis no momento para avaliar eficácia e riscos desses medicamentos.

Referências bibliográficas:

1.      Skegg DCG. Oral contraception and health. Long term study of mortality shows no overall effect in a developed country. [Editorial]. BMJ 1999; 318: 69-70.

2.      O’ Brien PA. The third generation oral contraceptive controversy. The evidence shows they are less safe than second generation pills. [Editorial]. BMJ 1999; 319: 795-96.

3.      Drife JO. The third generation pill controversy (“continued”). BMJ 2001; 323: 119-20.

 

Evidências sobre intervenções com anticoncepcionais orais (AO)

Benefício definido

AO combinados de segunda geração em anticoncepção, dismenorréia, mastodínia, tensão pré-menstrual; hiperplasia e neoplasia de endométrio, cistos funcionais e câncer de ovário, doenças benignas da mama, acne e hirsutismo

AO progestogênicos (minipílulas) na anticoncepção de nutrizes e de mulheres com contra-indicação formal ao uso de estrógenos e na contracepção de emergência

Definido risco

AO combinados de terceira geração em relação a tromboembolismo venoso

Sugerido risco

Anticoncepcionais com progestógeno isolado em relação a diabetes melito tipo 2

Combinados

A eficácia da contracepção (resultado obtido quando o uso se processa em condições ideais) e sua efetividade (resultado do uso corrente, tanto correto como incorreto) podem ser expressas por meio do índice de Pearl, correspondente ao número de gestações (falha) ocorridas em 100 mulheres que utilizaram sistematicamente o método durante um ano. Dados de eficácia, efetividade e falha são variáveis nos diferentes estudos, o que se explica pela influência exercida por diversos fatores sobre adesão a determinado método. A maior variação entre eficácia e efetividade ocorre com o método de ritmo; a menor, com os anticoncepcionais orais (AO).

Os anticoncepcionais orais constituem o mais empregado e mais efetivo dos métodos reversíveis. Eficácia e continuidade de uso verificadas por meio de ensaios clínicos controlados costumam ser maiores do que as observadas na prática diária. Isso porque os primeiros se processam em locais escolhidos, com pacientes selecionadas e em condições de vigilância rigorosas1.

Os anticoncepcionais orais podem ser combinados (estrógenos + progestógenos), mono-, bi- e trifásicos, ou conter apenas o progestógeno - minipílulas, essas com eficácia de 99% e efetividade de 96% a 97,5%. Os combinados são ditos monofásicos quando as mesmas concentrações dos hormônios estão presentes em todos os comprimidos da cartela. Preparações bi- e trifásicas contêm duas ou três variações na concentração de seus comprimidos, ao longo dos 21 dias de uso. Os trifásicos não apresentam nenhuma vantagem em relação aos monofásicos, não havendo justificativas plausíveis para seu emprego.

Os anticoncepcionais orais combinados estão indicados em mulheres sadias, preferencialmente não-fumantes e com menos de 35 anos de idade, que realmente desejam evitar a gravidez. Essa assertiva se justifica pelo fato de muitos dos efeitos adversos desses fármacos se expressarem predominantemente quando há condições adicionais de risco, como idade avançada, fumo, obesidade, hipertensão2; também por se constituírem na medida reversível de maior eficácia (99,9%), com efetividade de 97 a 98%, grande praticidade e fácil acesso, além de apresentarem definidos efeitos benéficos sobre a saúde (alívio de dismenorréia, mastodínia, tensão pré-menstrual; diminuição da incidência de hiperplasia e neoplasia de endométrio, de cistos funcionais e câncer de ovário, de doenças benignas da mama; melhora da acne e hirsutismo3,4. A Comissão sobre Fertilidade e Saúde Materna do FDA recomendou que mulheres sadias com mais de 40 anos podem continuar usando contraceptivos orais, preferencialmente os de baixa concentração de estrógenos5.

Em relação aos anticoncepcionais combinados, a escolha deverá, sempre que possível, recair sobre os de baixa dosagem, contendo menos de 50 μg de etinilestradiol. Esses têm igual eficácia que os de alta dosagem (1ª geração, com mais de 50 μg de etinilestradiol), porém menos efeitos adversos, motivo pelo qual têm sido preferidos, exceto ao induzirem sangramento intermenstrual. Mesmo esse pode desaparecer com o uso contínuo ou ser corrigido com alguns ciclos de AO de alta dosagem. Comparando preparados de baixa dosagem, doses de etinilestradiol de 30 μg ou 20 μg não diferem quanto a eficácia e incidência de efeitos adversos6.

Uma das principais preocupações quando se emprega AO é o maior risco de tromboembolismo venoso (TV) determinado por esses agentes. O estabelecido aumento de risco de TV induzido por contraceptivos orais foi estimado em 8 vezes, a partir de estudos em que se utilizaram preparações com mais altas doses de estrógenos do que as atualmente empregadas. Além disso, incluíram mulheres mais velhas e com outros fatores de risco cardiovascular, não havendo controle desses vieses na análise dos resultados. Postulou-se, então, que tal risco seria menor com o emprego de menores doses de estrógeno.

Em outubro de 1995, o British Committee on the Safety of Medicines divulgou os resultados preliminares de um estudo caso-controle multicêntrico da Organização Mundial da Saúde (OMS)7, acerca do risco de tromboembolismo venoso (casos hospitalares de TVP e embolia pulmonar) em usuárias de AO. Observou-se risco quatro vezes maior (RC 4,15, IC 95% 3,09 – 5,57) de tromboembolismo venoso em usuárias, em comparação às não-usuárias, mesmo após ajuste para idade, fumo, história de hipertensão, duração de uso atual, tempo total de uso, dose alta ou baixa de estrógeno (tendência para maior risco com AO de 50 μg). Houve aumento importante de risco em mulheres obesas (IMC > 25 kg/m²). Usuárias de AO de terceira geração (< 50 μg de etinilestradiol associado a gestodeno ou desogestrel) apresentaram o dobro do risco de tromboembolismo quando comparadas às usuárias de AO de segunda geração (< 50 μg de etinilestradiol associado a levonorgestrel).

Frente a essa constatação, outra publicação do mesmo grupo8, analisou secundariamente o risco de TVP associado a AO com 35 μg ou menos de estrógeno combinado com levonorgestrel ou gestodeno/desogestrel. Foram encontradas razões de chance de 3,5 e 9,1 para usuárias de AO com levonorgestrel e gestodeno/desogestrel, respectivamente, quando comparado às não-usuárias de AO. O risco estimado para gestodeno e desogestrel, isoladamente, foi de 2,7 (IC 95% 1,6-4,6) em comparação a levonorgestrel. O risco atribuível ao uso de gestodeno e desogestrel é de 11 por 100.000 mulheres/ano, resultando numa incidência de 21,3 casos por 100.000 mulheres/ano para usuárias desses hormônios.

Apesar de as diferenças serem significativas, tais resultados foram oriundos de análises secundárias, o que resultou em muita controvérsia ao redor do tema. Sugeriu-se a possibilidade de o efeito desses AO sobre a TVP ser compensado pela diminuição de risco de eventos cardiovasculares fatais, por apresentarem menor poder androgênico. Entretanto, dois estudos observacionais, que avaliaram número significativo de pacientes, não conseguiram demonstrar redução de eventos cardiovasculares com esses progestógenos e encontraram a mesma duplicação de risco nos eventos tromboembólicos9,10.

Em 2001, Kemmeren e colaboradores11 publicaram os resultados de uma metanálise que avaliou de forma qualitativa os estudos (caso-controles e coortes) que compararam anticoncepcionais de segunda e terceira geração quanto ao risco de tromboembolismo venoso. Os anticoncepcionais orais de terceira geração demonstraram estar associados a risco 1,7 vezes maior de tromboembolismo venoso, quando comparados a contraceptivos de segunda geração. O risco é maior para aquelas que utilizam o AO de terceira geração pela primeira vez (RC = 3,1 IC 95% 2,0 - 4,6). Para precisar melhor o tipo de composto analisado os autores avaliaram, separadamente, artigos que especificavam o tipo de progestógeno do composto. Riscos semelhantes foram encontrados quando anticoncepcionais contendo gestodeno e desogestrel foram comparados àqueles contendo levonorgestrel. O excesso de risco para TVP em usuárias de AO de terceira geração sobre àquele em usuárias de AO de segunda geração foi 1,5 por 10.000 mulheres/ano; nas que usavam pela primeira vez essa estimativa foi maior, 6,6 por 10.000 mulheres/ano. Assim, frente à eficácia semelhante dos AO de segunda e terceira geração e às evidências de maior risco de tromboembolismo venoso com os últimos, parece não haver motivos para troca indiscriminada para esses compostos mais novos, exceto em casos de hiperandrogenismo. Mesmo nessas situações, existe a opção pelo etinilestradiol associado ao acetato de ciproterona, progestógeno que sabidamente possui perfil menos androgênico, minimizando efeitos como acne, hirsutismo e alterações do metabolismo lipídico. É importante considerar que a taxa de mortalidade por trombose venosa é baixa (cerca de 3%), mas eventos não-fatais podem ser responsáveis por morbidade significativa. Kemmeren11, em sua metanálise, calculou que aproximadamente 4 mortes por 1.000.000 mulheres/ano poderiam ser evitadas com a substituição de AO de terceira geração por AO de segunda geração. Apesar de o risco absoluto ser pequeno, esse deve ser considerado quando se decide pelo tipo de contraceptivo a ser empregado.

Conclusão: Face às evidências contemporâneas, o anticoncepcional combinado considerado como referência corresponde à associação monofásica de etinilestradiol (< de 0,05 mg) e levonorgestrel (0,1 mg), por ser a combinação mais testada em estudos de porte. Como levonorgestrel tem alto potencial androgênico, pode ser substituído por outro progestógeno em mulheres que apresentam acne, hirsutismo ou outra manifestação de intolerância. Nessas situações, o anticoncepcional considerado como referência é etinilestradiol associado ao acetato de ciproterona, progestógeno que sabidamente possui perfil menos androgênico.

Progestógeno isolado (minipílulas)

Os progestógenos usados isoladamente são acetato de noretindrona e levonorgestrel.

As minipílulas têm maior índice de falha (índice de Pearl de 0,5 em 100 mulheres/ano). A eficácia contraceptiva pode ser perdida em 27 horas após a ultima dose12. Estão indicadas apenas quando há intolerância ou contra-indicação formal ao uso de estrógenos e durante a amamentação, pois não bloqueiam a produção de leite. Durante a amamentação, os AO combinados com baixas concentrações estrogênicas também podem ser empregados, desde que se mantenha alta a freqüência das mamadas.

Uma relativa contra-indicação ao uso de anticoncepcionais com progestógeno isolado parece ser diabetes mélito gestacional (DMG) prévio. Kjos e colaboradores13, em uma coorte envolvendo 904 mulheres com DMG prévio, avaliou o risco dessas pacientes desenvolverem diabetes melito (DM) tipo 2 a longo prazo com uso de contracepção oral hormonal. As pacientes foram submetidas, periodicamente, a testes de tolerância oral à glicose, por cerca de sete anos. A incidência cumulativa de DM tipo 2 entre usuárias de AO combinados e usuárias de métodos não-hormonais foi similar. Por outro lado, usuárias de progestógeno isolado desenvolveram diabetes mais rapidamente durante os primeiros dois anos de uso. O uso contínuo de progestógeno isolado durante a amamentação associou-se com risco aproximadamente três vezes maior (RR ajustado 2,87, IC 95% 1,57-5,27) de desenvolver DM tipo 2.

Conclusão: O anticoncepcional progestogênico isolado considerado referência foi levonorgestrel porque também pode ser eficazmente utilizado na anticoncepção pós-coital.

Anticoncepção de emergência

O método dos anticoncepcionais orais combinados (etinilestradiol e levonorgestrel), descrito por Yuzpe14 tem sido a forma mais empregada de anticoncepção pós-coital. Sua eficácia varia de 90 a 98%, quando o uso se faz nas primeiras 72 horas após a relação sexual1.

Recentemente, vários estudos sugeriram que o uso de levonorgestrel isolado pode ser mais eficaz do que o método de Yuzpe. Um ensaio clínico randomizado (Organização Mundial de Saúde)15 empregou duas doses de 0,75 mg levonorgestrel, administrados a intervalo de 12 horas, nas primeiras 72 horas de relação sexual sem proteção, demonstrando taxa de gestação de 1,1% versus 3,2% com regime Yuzpe (RR 0,36, IC 95% 0,18-0,7). Essa taxa equivale à prevenção de 7 das 8 gestações esperadas em 100 mulheres expostas ao coito desprotegido, contra 6 evitadas com método Yuzpe. Além disso, a incidência de náuseas e vômitos é menor com o uso de levonorgestrel isolado, benefício que pode ser um dos responsáveis pela maior eficácia do método.

Ressalta-se que a administração precoce de qualquer um dos métodos leva a menor ocorrência de falhas. Administrar a primeira dose após 12 horas da relação sexual aumenta as chances de gestação em 50%.

Conclusão: O contraceptivo de referência para esta indicação é levonorgestrel no esquema de administração apontado, pois foi o testado na literatura, tendo demonstrada eficácia.

Referências bibliográficas:

1.      Lubianca JN, Wannmacher L. Contraceptivos Orais. In: Fuchs FD, Wannmacher L editoress.). Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 566-74.

2.      Baird DT, Glasier AF. Hormonal Contraception. N Engl J Med 1994; 328: 1543-49.

3.      Organización Panamericana de la Salud. Anticonceptivos hormonales orales. Aspectos técnicos y de inocuidad. Washington: Organización Panamericana de la Salud, 1982. (Publicación Científica, 428).

4.      Williams CL, Stancel GM. Estrogens and Progestins. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG, editors. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996, p. 1411-40.

5.      Editorial. Meeting the need for female sterilisation. Lancet 1989; 2: 1189-90.

6.      Kirkman RJE, Pedersen JH, Fioretti P, Roberts HE. Clinical comparison of two low-dose oral contraceptives, Minulet and Mercilon, in women over 30 years of age. Contraception 1994; 49: 33-46.

7.      World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995; 346: 1575 –82.

8.      World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: 1582-88.

9.      Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LAJ, Thorogood M, MacRae KD. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study. BMJ 1996; 312: 83-88.

10.  Lewis MA, Spitzer WO, Heinemann LAJ, MacRae KD, Bruppacher R, Thorogood M. Third generation contraceptives and risk of myocardial infarction: an international case-control study. BMJ 1996; 312: 88-90.

11.  Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001; 323: 1-9.

12.  Kubba A, Guillebaud J, Anderson RA, MacGregor EA. Contraception. Lancet 2000; 356: 1913-19.

13.  Kjos SL, Peters RK, Xiang A, Thomas D, Schaefer U, Buchanan TA. Contraception and the risk of type 2 diabetes mellitus in latin women with prior gestacional diabetes mellitus. JAMA 1998; 280: 533-38.

14.  Yuzpe A, Percival-Smith R, Rademaker A. A multi-center clinical investigation employing ethinylestradiol combined with DL-norgestrel as a post-coital contraceptive agent. Fertil Steril 1982; 37: 508-13.

15.  Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet 1998; 352: 428-33.

 

 

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