Infecto-contagiosas/Epidemias - Resposta imune ao vírus da hepatite C e características genéticas determinantes
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Infecto-contagiosas/Epidemias

Resposta imune ao vírus da hepatite C e características genéticas determinantes

24/04/2007

Ana Teresa Rodriguez Viso

 

O vírus da hepatite C (VHC) é um vírus pequeno (aproximadamente 50 nm), envelopado que pertence à família Flaviviridae.(23) Seu genoma é constituído por uma molécula de RNA de polaridade positiva que contém aproximadamente 9.500 nucleotídeos que codificam as informações para a replicação viral.(28) A cadeia de RNA é composta por duas regiões terminais altamente conservadas e não codificadoras (UTR) 5’ e 3’ e entre estas, uma única fase de leitura aberta (ORF do inglês open reading frame) que codifica uma poliproteína com cerca de 3.000 aminoácidos, dependendo do genótipo do VHC. Esta poliproteína é clivada, no pólo N-terminal, em três proteínas estruturais, o nucleocapsídeo (core), envelope um (E1) e envelope dois (E2) envolvidas na organização arquitetural do VHC. No pólo carboxi-terminal a poliproteína é clivada em seis proteínas não-estruturais, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a e NS5b, responsáveis pelo ciclo biológico do vírus.(28) Analisando-se o genoma do VHC, verifica-se grande heterogeneidade de apresentações

denominadas quasiespécies. A seleção e a adaptação ao hospedeiro deram origem aos distintos genótipos do VHC, cuja classificação foi proposta por Simmonds e cols.(45), baseando-se na similaridade da seqüência de nucleotídeos. Desta forma, a similaridade menor do que 72% caracteriza um novo tipo e entre 75% e 86% dá origem a um subtipo. Existem seis tipos de genótipos, numerados de 1 a 6, com os subtipos 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a e 6a que apresentam diferentes prevalências no mundo.(53) A hepatite C apresenta várias rotas de progressão e, em geral, tem curso lento e progressivo. Aproximadamente 15% dos indivíduos infectados pelo VHC eliminam o vírus espontaneamente, 25% têm doença assintomática com aminotransferases persistentemente normais e lesões histológicas leves, enquanto 60% evoluirão para hepatite C crônica progressiva.(26) Além disto, cerca de 20% dos pacientes com hepatite C crônica evoluem para cirrose em dez ou 20 anos e podem evoluir para óbito em decorrência das complicações da cirrose ou hepatocarcinoma.(26) Os mecanismos através dos quais VHC causa lesão

hepatocelular aguda e dá início à seqüência de eventos que levam à doença hepática crônica, evoluem para cirrose e carcinoma hepatocelular ainda não são bem conhecidos.(10)

Podemos dizer que a história natural da hepatite C é determinada pela ação de três pilares:

 

1. cinética do VHC/lesão citopática do VHC

2. fatores intrínsecos ao hospedeiro e a exposição do hospedeiro a fatores externos

3. interação entre hospedeiro e VHC

 

1. Lesão Citopática Direta do VHC

Há algumas evidências da lesão citopática causada pelo VHC, ainda controversas. Quando foi descrita, pensava-se que a hepatite C só tinha efeito citopático direto, à semelhança dos outros flavivírus.(29) A observação de lesões histológicas com infiltrado inflamatório escasso causadas pelo VHC sugeria um efeito citopático direto, como a dos outros patógenos da família Flaviviridae.(1) Em nosso meio, Barone e cols.(4) demonstraram importante participação da lesão citopática direta na doença causada pelo VHC. Outros estudos sugeriam até que determinados genótipos, como o 1b, poderiam ser mais citopáticos que outros.(12) Sabe-se que a esteatose é um co-fator que influencia na progressão da fibrose na hepatite C crônica e diversos estudos associam diretamente a esteatose ao genótipo 3 do VHC.(43,50) Kumar e cols.(22) identificaram a redução da esteatose como única variável preditora de resposta virológica ao tratamento da hepatite C crônica em genótipo 3. Devido a implicação da esteatose na evolução da fibrose, o genótipo 3 tem sido apontado como citopático.(22) Em revisão da literatura, Einav e Koziel(13) constataram maior prevalência de VHC crônica em imunodeprimidos como pacientes com hipogamaglobulina (21%), co-infecção HIV (73%), transplantados de medula (45%), rins (29%) e fígado (mais de 95%). Além disto, estes pacientes apresentavam maiores viremias dos que os imunocompetentes e a doença era mais severa

e rapidamente progressiva. Apesar de maior viremia VHC em imunodeprimidos, sabe-se que esta não se relaciona com lesão histológica, o que fala contra a hipótese de lesão citopática direta.(13) Além disto, a presença de viremia no soro de pacientes com VHC assintomáticos é argumento contrário ao efeito citopático direto do vírus.

 

2. Fatores do Hospedeiro que Alteram a História Natural da Hepatite C Crônica

Diversos fatores do hospedeiro têm sido implicados na manutenção e progressão da hepatite C. Os fatores intrínsecos relacionados são o gênero masculino, a idade acima de 40 anos, a raça negra e algumas alterações HLA. Os fatores extrínsecos são o uso abusivo de álcool, o tabagismo, o uso de drogas injetáveis (UDI) e a co-infecção com HIV. Sabe-se que a taxa de progressão da fibrose define a história natural da hepatite C, pois, em última análise, a progressão da fibrose

leva a distorção da arquitetura hepática e a cirrose.(26) Poynard e cols.(39) identificaram fatores relacionados com taxa de progressão da fibrose na hepatite C crônica como o gênero masculino, a aquisição da infecção pelo HCV após os 40 anos de idade e o consumo de 50 g álcool ou mais diariamente e duração da infecção. Além disto, a duração da infecção e a co-infecção com HIV também foram relacionados à progressão da fibrose na hepatite C crônica.(49)

Além do uso abusivo de álcool(32) e da co-infecção com HIV citados, outros fatores externos podem influenciar curso da hepatite C no indivíduo infectado, como a aquisição do vírus por drogas injetáveis e o tabagismo. Este último foi relacionado com o grau de fibrose e atividade inflamatória.(37) Os dados demográficos como idade, gênero e raça/etnia têm sido discutidos em nosso meio, mas o como eles atuam ainda é desconhecido. Recentes estudos têm apontado que a raça ou etnia do hospedeiro podem contribuir na evolução da infecção pelo VHC. Descendentes afro-americanos (AA) têm pior evolução da hepatite C, com maior propensão a cronicidade, resistência ao

tratamento e desenvolvimento de hepatocarcinoma do que os descendentes caucasiano-americanos (CA)(14,40). De acordo com o Censo 2000 dos EUA, a prevalência da infecção do anticorpo do VHC é significativamente maior em populações AA (3,2%) do que populações hispânicas (2,1%), que foi maior do que em CA (1,5%), sendo que a mais alta prevalência foi observada em AA do gênero masculino entre 40 e 49 anos.(15) Além disto, a prevalência de viremia detectável foi maior em

AA, do que em americanos descendentes de mexicanos, do que em CA nesta ordem. Analisando ainda populações dos EUA, a taxa de infecção pelo genótipo 1 foi significantemente maior em AA que nos outros grupos, sem diferença nos riscos de aquisição dos grupos pesquisados. Analisando 99 indivíduos cronicamente infectados e 31 que tiveram eliminação espontânea do VHC(46), evidenciaram que a etnia AA está associada a uma resposta LTCD4+ mais vigorosa que CA, ou seja, predomínio da resposta Th2 e manutenção da infecção. As diferenças na evolução da hepatite C nas diferentes etnias poderiam ser devidas a fatores genéticos, como HLA classe- II que poderiam definir a eliminação espontânea do VHC.(2) A suscetibilidade genética é um importante fator no desenvolvimento de uma doença, desde o reconhecimento e apresentação do antígeno até o tipo de resposta Th à infecção pelo VHC.(48) Estudos apontam que a resposta a polipeptídeos do core, NS4 e NS5 parecem ser maiores em indivíduos que eliminaram o VHC espontaneamente e em respondedores ao tratamento com interferon. Outros correlacionam a resposta T específica contra os peptídeos da região NS3 a eliminação espontânea do VHC.(50) Alguns alelos de MHC-II, como o DR5, têm sido relacionados com menor incidência de cirrose em indivíduos cronicamente infectados pelo VHC.(48) Rehermann e cols.(41) reconheceram LTC restritos a HLA-A2 em 97% de pacientes cronicamente infectados pelo VHC, em contraste a 2% de controles negativos para anti-VHC.

É possível que algumas citocinas pró-inflamatórias possam estar associadas à resposta à infecção viral, bem como à expressão de determinados haplótipos.(48) A identificação de fatores genéticos pode predizer a evolução da hepatite C, além de introduzir novos conceitos à terapia, como a genética e o desenvolvimento de vacinas contra o VHC.

 

3. Resposta Imune ao VHC

 

Várias pesquisas evidenciam uma provável patogênese imunomediada, já que parte dos portadores do VHC não desenvolve doença.(34) e alguns autores aceitam apenas o mecanismo imunomediado como responsável na lesão pelo VHC.(5,6)

 

3.1 Resposta inata

 

A primeira linha de defesa contra qualquer agente viral é feita pela resposta inata, de forma inespecífica. Essa resposta é mediada por proteínas séricas e receptores de superfície em diversas células, capazes de interagir de forma imediata a agentes invasores como microorganismos ou substâncias estranhas. As infecções virais agudas são debeladas pela ação do interferon

tipo I (INF-I) ou das células NK (Natural killer), que são secretadas pela ativação celular.(42) A maioria das células infectadas reconhece a cadeia de RNA viral do VHC e responde com a produção de (INF-I) _ e _.(31-47) O INF-I tem várias ações antivirais como a expressão de proteínas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) que facilitam o reconhecimento de antígenos

virais pelo sistema imune, ativação de células (macrófagos e células natural killer) com habilidade de destruir células infectadas e inibir diretamente a replicação viral.(47) Dados preliminares de células dendríticas em pacientes com hepatite C crônica mostraram uma diminuição da capacidade de ativar células NK em resposta ao estímulo do INF-_, sugerindo que esta diminuição pode afetar a resposta ao INF-_ na fase aguda da infecção.(18) Estudos em LB humanos demonstraram que para a entrada na célula-alvo, o VHC se liga à molécula de superfície CD81 (molécula tetraplasmina) presente na superfície dos hepatócitos e linfócitos, após ser reconhecida pela proteína do envelope E2.(38)

A ligação dessa glicoproteína ao CD81 pode inibir as funções da célula NK bem como sua produção de INF-_ após sua ativação.(36) O INF-I induz a síntese de diversas proteínas que têm propriedades antivirais, como a PKR (Proteína Kinase), a 2’,5’-oligoadenilato sintetase (2-5OAS) e a proteína Mx. O INF se liga ao receptor de INF (IFNR) na superfície da célula parasitada e ativa a Janus kinase (JAK), que induz a fosforilação das proteínas do citoplasma chamadas STATs, 1 e 2 (Signal Transducer of Activated Transcription). As STATs formam um dímero que se dirige ao núcleo da célula onde forma um complexo com a proteína p48, chamado fator de estimulação de genes ISGF3 (INF Stimulated Gene Factor 3). Esse complexo se liga ao ISRE, que é um promotor de RNA e há produção de RNAm e estímulo dos genes responsáveis pela produção das proteínas resposta

antiviral e do MHC.(47) Diversas proteínas virais têm mostrado capacidade de escapar à ação do interferon e a alta taxa de resistência ao tratamento da hepatite C com INF_ é um exemplo disto.(47) (Tai e Katzel, 2001). Na hepatite C ocorrem múltiplas mutações no ISDR

(região que determina a sensibilidade ao INF), modificando a região NS5A, que inibe a fosforilação do PKR, impedindo sua ação antiviral (Tai e Katzel, 2001). A região E2 do VHC contém uma seqüência de oito aminoácidos idênticos ao do PKR, quatro dos quais são sítios de

autofosforilação do PKR. Ao lado dessa região, E2 contém outra seqüência de aminoácidos idênticos ao sítio de fosforilação do elIF2_ (que inibe a translação). Essa região é conhecida como PKR-eIF2_ (phosphorylation homology domain). Essa seqüência do VHC é mais freqüente no genótipo 1 do que nos 2 e 3 do VHC, sendo uma provável causa de sua maior resistência ao tratamento com INF.(47)

À semelhança do PKR, estudos sugerem que mutações na seqüência ISDR do NS5A suprimem a ação antiviral da 2-5OAS. Esta constatação foi feita após evidenciar diminuição dos níveis dessa proteína no sangue de indivíduos não-respondedores ao tratamento com INF.(47) Analisando os níveis séricos da proteína MxA em células mononucleares verificou-se que estavam elevados em pacientes

respondedores ao tratamento com INF, o que não ocorreu em não-respondedores. Desta forma, podemos inferir que a proteína MxA pode ser um preditor de resposta ao tratamento com INF.(47)

Além das alterações descritas, alguns indivíduos têm alterações genéticas nas STATs e/ou na JAK, o que impediria a formação das proteínas antivirais (Tai e Katzel, 2001). Alterações genéticas em algumas citocinas como em determinados haplótipos da IL10 podem ser preditores de uma eliminação espontânea do VHC(24); entretanto, há divergências na literatura onde outros autores não evidenciam que essa citocina pode predizer a resposta ao tratamento com interferon.(7)

Especula-se que a apresentação de antígenos pelo MHC-II seja defeituosa em células infectadas pelo VHC, pois algumas proteínas virais inibiriam a apresentação do antígeno através da imunorregulação negativa induzida pelo INF.(47) Além das ações antivirais citadas, o INF-I estimula a enzima óxido nítrico sintetase (NOS) que retira óxido nítrico (NO) da arginina. Esse óxido nítrico inibe a replicação de vírus em macrófagos de ratos, tem efeito citotóxico e participa da patogênese de doenças inflamatórias e auto-imunes.(44) A enzima NOS é expressa em hepatócitos e macrófagos como isoforma (iNOS), produzindo grandes quantidades de NO em resposta a citocinas como o IFN-_. Pacientes com VHC tratados com INF têm maiores níveis de iNOS que se correlacionam com diminuição dos níveis séricos de alanina aminotransferases. Além disto, a expressão hepática de

iNOS tem forte correlação com os níveis hepáticos de HCV RNA e uma fraca correlação com a expressão de IFN-_.(47)

 

3.2 Resposta humoral

 

O VHC tem habilidade de evadir a resposta imune inata incluindo a resposta imune e atividade antiviral dos interferons. Após a infecção pelo VHC, há produção de altos títulos de anticorpos anti-VHC contra múltiplos epitopos virais que são insuficientes para debelar a permanência do vírus.(47)

A expressão da região hipervariável NS1/E2 do envelope do VHC na superfície do vírus estimula os LB para produção de anticorpos neutralizantes contra o VHC. O vírus sofre pressão seletiva do hospedeiro, o que estimulará a elevada variação nucleotídica e o aparecimento de mutações das proteínas do envelope, resultando no escape aos anticorpos neutralizantes e, conseqüentemente, a cronicidade da doença. As diferentes mutações dão origem as quasiespécies do VHC que circulam como uma mistura de variantes imunológicas, sendo que qualquer uma delas pode passar a cepa dominante quando as outras cepas coexistentes são controladas pelo sistema imune.(23) A alta taxa de mutação do VHC cria oportunidade de seleção de variantes genômicas, o que confere vantagem ou elimina o sítio de reconhecimento da resposta imune.(6) A ação dos anticorpos neutralizantes

no controle da infecção do VHC ou sua persistência permanece incerta.(36)

 

3.3 Resposta celular

 

A imunidade celular mediada por linfócitos T (LT) é um dos principais mecanismos de lesão hepática e de fundamental importância nas doenças virais e auto-imunes.(27) Estudos demonstraram que a infiltração de células mononucleares, incluindo LT e células NK no parênquima hepático causam destruição dos hepatócitos por apoptose, levando a necrose em saca-bocado.

Nessa teoria, há uma reação imunomediada que leva a liberação de citocinas que estimula a síntese de colágeno pelos fibroblastos e formação de fibrose na hepatite crônica em atividade.(21) Além disso, a apoptose dos hepatócitos resulta em corpos apoptóticos que são fagocitados por células estreladas que estimulam a expressão de TGF_ e colágeno, levando a fibrose hepática.(52)

Importante destacar que a resposta T observada em sangue periférico difere do que ocorre no fígado, como também sugerem outros estudos, a chamada “compartimentalização” da resposta inflamatória que ocorre na hepatite C crônica.(30) A presença de agregados linfóides intra-portais associados a doença hepática grave fala a favor de reação imune. Os folículos linfóides de pacientes

com hepatite C crônica apresentam centro germinativo com LB ativados, células dendríticas (APCs), LT CD4+ e CD8+ ativados.(17) As células dendríticas têm importante papel na apresentação de antígenos, migração aos tecidos linfóides, co-estimulação de moléculas e produção de citocinas que ativam e atraem os LT. Algumas pesquisas têm evidenciado que epítopos do VHC alteram a habilidade de apresentação de antígeno das células dendríticas aos LTCD4+.(3,16) Estudos demonstraram que a infiltração de células mononucleares, incluindo LT e células NK no parênquima hepático causam destruição dos hepatócitos por apoptose, levando a necrose em saca-bocado. Nessa teoria, há uma reação imunomediada que leva a liberação de citocinas que estimula a síntese de colágeno pelos fibroblastos e formação de fibrose na hepatite crônica em atividade.(21)

Diversas pesquisas apontam a resposta específica ao VHC restrita a MHC classe I, através de LTCD8+ contribuem para eliminação viral bem como o desenvolvimento de doença hepática na infecção pelo VHC.(10) Embora a resposta celular citotóxica mediada por LTCD8+ tenha, inicialmente o objetivo de eliminar a infecção viral do organismo, sua execução defeituosa é um dos responsáveis pela cronificação da hepatite C.(36) Além dos LTCD8+, os LTCD4+ também podem estar envolvidos na lesão viral, mediados pelo aumento da expressão do MHC classe II. Os LTCD4+ ativados são essenciais para a montagem de uma resposta imune duradoura. Essas células liberam citocinas que contribuem para o dano tecidual hepático. Há algumas evidências de que os LTCD4+ poderiam ser diretamente citotóxicos, tal como os LTCD8+.(27) Monsier e cols.(33), encontraram aumento de LTCD4+ no trato portal estudando 31 pacientes com hepatite C crônica, além de significante correlação entre LTCD3+, LTCD8+ e viremia. Carucci et al.,(8) estudando hepatite C recorrente após transplante, evidenciam que o principal componente do infiltrado inflamatório é o CD4+ e que a

perda da reatividade especifica do CD4 ao VHC está associada à persistência do vírus e progressão do dano ao fígado. Discute-se a possibilidade de que a resposta mediada pelos LTCD4+ pode ser prejudicada pela infecção do VHC nas células dendríticas.(36) Alguns estudos evidenciaram que a resposta Th1 é exacerbada na infecção crônica por VHC,(11,20) enquanto a Th2 é inibida

devido ao aumento de IL2, INF_. (19) paralelamente a diminuição de IL10 no tecido hepático.(35) Por outro lado, pesquisas deixam dúvida quanto à polarização da resposta Th, pois apresentam tanto aumento de IL1, INF_ como IL4 e IL10 no soro.(9)

 

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