Infecto-contagiosas/Epidemias - Manifestações extra-hepáticas do vírus da hepatite C
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Infecto-contagiosas/Epidemias

Manifestações extra-hepáticas do vírus da hepatite C

26/04/2007

 

 

Aline Gonzales Vigani, Maria Helena Postal Pavan e Marcelo Nardi Pedro

 

Unicamp

 

A infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) está associada com numerosas manifestações extra-hepáticas, como crioglobulinemia mista essencial (CME), glomerulonefrite membranoproliferativa, porfiria cutânea tarda, tireoidite auto-imune, doenças linfoproliferativas, síndrome de Sjögren e líquen plano. Estas amplas manifestações baseiam-se em mecanismos linfoproliferativos e/ou auto-imunes.

 

1. Crioglobulinemia mista essencial

A CME é uma doença multissistêmica caracterizada pela deposição de complexos imunes circulantes crioprecipitáveis (precipitação em temperaturas abaixo de 37°C e redissolução com o aquecimento) em vasos de pequeno e médio calibres. A crioglobulinemia pode ser categorizada de acordo com a composição clonal das imunoglobulinas em: tipo I (exclusivamente monoclonal, sem atividade de

fator reumatóide), tipo II (IgM monoclonal e IgG policlonal) e tipo III (policlonal somente). Os tipos II e III são chamadas de crioglobulinemias mistas e, frequentemente, mostram atividade do fator reumatóide. Crioglobulinemia tipo I está associada com desordens linfoproliferativas. Os tipos I e II podem ou não estar associadas a outras patologias como doenças auto-imunes, doença hepática crônica ou infecções virais como infecção pelo vírus Epstein Barr. Pela alta freqüência de associação entre crioglobulinemia e anormalidades hepatocelulares foi postulado que vírus hepatotrópicos podem estar envolvidos na patogênese da doença.(7) A relação entre crioglobulinemia mista e infecção pelo VHC já foi demonstrada anteriormente. A prevalência de CME em pacientes com infecção pelo VHC varia de 36% a 54%.(14) Lunel e cols. encontraram prevalência de 54% em 127 pacientes com hepatite C e de somente 4% em pacientes sem infecção. Aproximadamente um terço dos pacientes com hepatite C apresentava crioglobulinemia tipo II e dois terços tipo III.(4) É possível detectar-se o RNA-VHC em 81% a 91% dos pacientes com CME.(1-3) Os mecanismos através dos quais o VHC promove a formação de crioglobulinas permanece desconhecido. A persistência

do VHC em células do sistema imunológico e/ ou estimulação crônica da resposta imune podem fazer parte deste mecanismo fisiopatológico. Fatores genéticos, como o HLA, podem também estar envolvidos na patogênese da crioglobulinemia. Liakina e cols. relataram presença de crioglobulinemia em pacientes com infecção crônica pelo VHC, e esta foi duas vezes mais freqüente em pacientes com cirrose hepática.(10) Especula-se que este achado deva-se à indução de crioglobulinemia pela cirrose

hepática per se. O mecanismo proposto baseia-se no decréscimo da perfusão hepática e nas alterações nas células de Kupffer associadas com a cirrose hepática, acarretando retardo na eliminação de complexos imunes circulantes. Estes achados sugerem correlação entre a lesão hepática induzida pelo VHC e crioglobulinemia. A maioria dos pacientes com crioglobulinemia é assintomática. Em pacientes sintomáticos (13% a 30%) o quadro clínico pode variar de uma vasculite leve: fenômeno de Raynaud (20%-50%), e a tríade clássica: artralgia, fraqueza e púrpura, a uma vasculite grave: neuropatia periférica (15%-25%), glomerulonefrite membranoproliferativa (30%-50%) e vasculite sistêmica (8%).(2,10) O diagnóstico é baseado em quadro clínico compatível e um teste sérico positivo para crioglobulinas.

A terapia antiviral com interferon (IFN) alfa é efetiva no tratamento dessa patologia quando associada à infecção pelo VHC. Ensaios controlados demonstraram eficácia no tratamento de CME. Misiani e cols. relataram, em pacientes com CME e infecção crônica pelos VHC tratados com IFN monoterapia, melhora estatisticamente significativa na vasculite cutânea, IgM e crioglobulinas naqueles com níveis indetectáveis de RNA VHC quando comparado a pacientes controles não tratados. Contudo, todos os pacientes evoluíram com recaída virológica após descontinuação do IFN seguida por exacerbação ou recorrência dos sintomas associados à crioglobulinemia.(6)

Em outro ensaio controlado, todos os 20 pacientes que receberam IFN alfa evoluíram com melhora da púrpura e do nível sérico de crioglobulina, porém ocorreu um rebote dos sintomas após término do tratamento.(5) Um outro estudo que avaliou a ação do IFN monoterapia em pacientes com infecção crônica pelo VHC, crioglobulinemia e vasculite demonstrou que 62% destes apresentaram remissão completa da vasculite ao final do tratamento e negativação da viremia, mas remissão a longo prazo ocorreu em apenas 10% dos casos.(8) Cacoub e cols. revelaram que a freqüência de crioglobulinemia foi cinco vezes maior em pacientes sem resposta virológica sustentada (RVS) quando comparados com pacientes com RVS.(12) Terapia combinada de interferon alfa e ribavirina é mais eficaz do que monoterapia com interferon em pacientes crioglobulinêmicos.(14) Em resumo, a terapia com IFN alfa diminui a viremia e melhora os sinais clínicos da crioglobulinemia e a taxa de resposta virológica parece não diferir entre pacientes com e sem crioglobulinemia. Antiinflamatórios não-esteroidais podem ser utilizados para controle das manifestações clínicas mais leves, como artralgias. Mas devem ser administrados com precaução em pacientes com doença hepática crônica. Corticosteróides em baixa dosagem (0,1-0,3 mg/ kg/dia) também podem ser utilizados para controle de púrpura, fraqueza e artralgia. Dosagens mais altas (0,5 a 1,5 mg/kg/dia) são utilizadas para quadros mais graves como neuropatia periférica e envolvimento renal. Em virtude do quadro hepático, corticosteróides devem ser utilizados com precaução, com redução da dose e suspensão sempre que o quadro clínico permitir. Cabe lembrar que pacientes mesmo sem doença hepática ativa (ALT normal e lesão hepática leve na biópsia hepática) apresentam melhora dos sinais e sintomas crioglobulinêmicos associados quando tratados com IFN alfa e ribavirina devem ser, então, considerados. Os estudos aqui mencionados sugerem uma forte relação causal entre infecção pelo VHC e desenvolvimento de CME. Desta forma, recomenda-se que pacientes com CME sejam testados para hepatite C e que sintomas de CME (como artralgia, fenômeno de Raynaud e púrpura) sejam investigados em pacientes com diagnóstico de infecção crônica pelo VHC. O nível sérico de crioglobulinas deve ser medido se o paciente apresentar sintomas e/ou sinais de CME.(15) A erradicação do VHC está associada com o desaparecimento de crioglobulinemia VHC-associada, logo tratamento com IFN alfa convencional ou interferon peguilado e ribavirina deve ser instituído em pacientes com crioglobulinemia sintomática associada à infecção pelo VHC.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Ferri C et al. Interferon-alpha in mixed cryoglobulinemia patients: randomized, crossover-controlled trial. Blood 1993;81:1132-6.

2. Agnello V et al. A role of hepatitis C infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 1992;327:1490-5.

3. Missiani R et al. Hepatitis virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Interm Med 1992;117:573-7.

4. Lunel F et al. Cryoglobulinemia in c hronic liver disease: role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology 1994;106:1291-300.

5. Pawlotsk J et al. Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis C and hepatitis C virus serotypes. Ann Inten Med 1995;122:169-73.

6. Misiani R et al. Interferon alpha-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. N England J Med 1994;330:751-6.

7. Gumber SC and Chopra S. Hepatitis C: A multifaceted disease: review of extrahepatic manifestations. Ann Intern Med 1995;123:615-620.

8. Casato M et al. Predictors of long-term response to high-dose interferon therapy in type II cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus infection.Blood 1997;10:3865-3873.

9. Weiner SM et al. A clinical and virological study of hepatitis C virus-related cryoglobulinemia in Germany. J Hepatol 1998;29:375-84.

10. Liakina V et al. Prevalence od cryoglobulinemia in patients with chronic HCV infection. Med Sci Monit 2002;8(1):31-36.

11. Nocente R et al. HCV infection and extrahepatic manifestaions. Hepatogastroenterology 2003;50 (52):1149-54.

12. Cacoub P et al. Impactc of treatment on extra hepatic manifestations in patients with chronic hepatitis. J Hepatol 36(6):812-8.

13. Zignego AL et al. Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies. Journal of Hepatology 1999;31:369-376.

14. Leinel F and Cacoub P. Treatment of auto immune and extrahepatic manifestations of Hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 1999;31(Suppl 1):210-216.

15. Subhash C et al. Hepatitis C a multifaceted disease: review of extra-hepatic manifestations. Ann Intern Med 123;(8):615.

 

http://www.infectologia.org.br/anexos/SPI_II%20Consenso%20tratamento%20hepatite%20C%202004.pdf

 


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