Obesidade:Adulto/Infantil/Bariátrica

O peso tende a ser estável tanto em magros quanto em obesos. Esta estabilidade relativa do peso corporal indica que o balanço energético deve ser controlado por uma alça de feedback que mantém a constância das reservas energéticas (1). Sugere-se já há muitos anos que sinais refletindo o estado nutricional seriam "percebidos" pelo hipotálamo, que, por sua vez, modularia a ingestão e o gasto energético. No entanto, apenas recentemente, com a descoberta do gene ob e do hormônio leptina por ele codificado (2), é que a fisiologia do controle do peso corporal começou a ser melhor estudada e compreendida.

O gene ob e a leptina

O camundongo obeso (ob/ob) apresenta uma mutação recessiva, descrita há várias décadas, que provoca obesidade maciça. Em 1978, Coleman (3) descreveu uma nova mutação recessiva levando a obesidade em murinos - o camundongo diabético (db/db). Ambas linhagens, a ob/ob e a db/db, apresentam fenótipos idênticos, com peso corporal 3 vezes maior e gordura corporal 5 vezes maior do que camundongos normais. Experimentos de parabiose sugeriram que o gene ob codificaria ou seria responsável pela geração de um fator circulante que regularia o balanço energético e que o gene db seria responsável pela codificação do receptor para este fator circulante (3).
A clonagem e a caracterização do gene ob mostrou que ele codifica um hormônio, a leptina (do grego leptos, magro), que é expressa no tecido adiposo (2) e, em níveis menores, na placenta (4) e no epitélio gástrico (5). O gene ob humano está localizado no cromossomo 7q31.3 (6, 7) e contém 3 exons e 2 introns. Os exons 2 e 3 do gene ob codificam uma proteína com 167 amino-ácidos, incluindo uma sequência sinalizadora de 21 amino-ácidos (2), que, pela sua estrutura secundária e terciária, é classificada como pertencente à classe das citocinas (8, 9). A região promotora contém vários sítios de ligação para fatores de transcrição como os elementos responsivos ao AMP cíclico e ao glicocorticóide (7).
Duas mutações diferentes foram descritas nos camundongos ob/ob (2), uma onde ocorre abolição da transcrição gênica e consequentemente da síntese de leptina, enquanto que a outra resulta na produção de uma proteína truncada e inativa.
Informações iniciais indicavam que a leptina poderia ser o sinal aferente da alça de feedback negativo regulando o tamanho da massa de tecido adiposo. Para a demonstração deste novo feedback, o RNA de leptina deveria ser expresso no principal sítio de estoque de gordura, os adipócitos, a leptina deveria circular no plasma, com os níveis plasmáticos correlacionando-se com a massa de tecido adiposo e a leptina recombinante deveria reduzir a gordura corporal quando injetada em camundongos ob/ob e wild-type, mas não nos camundongos db/db (1).
O RNA da leptina é expresso nos adipócitos (10). A leptina circula no plasma como uma proteína de 16 kDa, sendo que os seus níveis plasmáticos se correlacionam fortemente com a massa de tecido adiposo e declinam com a perda de peso (11-13). A administração de leptina exógena resulta numa queda dose-dependente do peso corporal com elevações dos níveis plasmáticos de leptina dentro da variação fisiológica (11, 14, 15). Nos camundongos ob/ob e wild-type a perda de peso induzida pela leptina é restrita ao tecido adiposo, com preservação da massa magra (11).
Aparentemente há dois sistemas, um de curto e outro de longo prazo, para o controle do comportamento alimentar e do balanço energético. A glicemia, os amino-ácidos plasmáticos, a temperatura corporal, a colecistocinina (CCK) e outros hormônios podem modular os padrões alimentares de fome e saciedade e são componentes do sistema regulatório de curto prazo (16). A leptina não aumenta significativamente após uma refeição e não leva ao término de uma refeição (13, 17). A leptina parece agir principalmente no sistema de longo prazo, influenciando a quantidade de comida consumida em relação à quantidade de energia gasta. Entretanto, a leptina é depletada do estômago de ratos após uma refeição ou a administração de CCK, indicando que ela também poderia agir no sistema de curto prazo ou localmente no trato gastrintestinal (4).

Sistema de regulação de curto prazo

Há sinais gerados pela alimentação, ou "fatores de saciedade", que se acumulam durante a refeição e contribuem para o término da mesma, determinando assim a quantidade de alimentos ingeridos, isto é, o "tamanho" da refeição. A habilidade destes fatores em afetarem o "tamanho" da refeição é modulada pela massa de gordura corporal (18).
A CCK, a bombesina, o peptídeo liberador de gastrina, a neuro-medina B e o glucagon são alguns exemplos de fatores de saciedade. Estes peptídeos sinalizam ao sistema nervoso central (SNC) através dos nervos periféricos, como por exemplo as fibras aferentes vagais, e através dos receptores centrais. Esta informação referente à refeição é transmitida inicialmente ao núcleo do trato solitário no tronco cerebral e posteriormente ao hipotálamo. Apesar destes peptídeos poderem afetar o tamanho de refeições individuais, a administração repetida não altera o peso corporal. Assim, quando se administra CCK-8 (um octapeptídeo sintético da CCK) a ratos no início de cada refeição espontânea, o tamanho de cada refeição é reduzido, mas os animais compensam aumentando o número de refeições, desta forma mantendo o peso corporal. Isto implica na existência de outros sinais, presumivelmente proporcionais a quantidade de massa adiposa, para regulação a longo prazo do balanço energético. A interação entre os sinais de adiposidade e os sinais de saciedade é que influenciaria a ingestão alimentar.

Sistema de regulação de longo prazo

Existe um sistema neuro-humoral altamente integrado que minimiza o impacto de flutuações a curto prazo do balanço energético sobre a massa adiposa. Elementos críticos deste sistema constituem os sinais de adiposidade, como a leptina, e seus alvos hipotalamicos. Há uma rede regulatória do apetite no hipotálamo, envolvendo os núcleos arqueado, ventro-medial, dorso-medial, para-ventricular e supra-quiasmático, com sistemas neurais orexígenos e anorexígenos (19).

O transporte de leptina para o SNC

O receptor da leptina funcional, a forma longa Ob-Rb, é normalmente expresso em níveis altos nos neurônios hipotalâmicos. Estudos de hibridização in situ têm identificado os núcleos hipotalâmicos arqueado, dorso-medial, paraventricular, ventro-medial e lateral como os principais sítios de expressão do Ob-Rb no SNC (20, 21).
Estes achados, associados ao fato de que os camundongos db/db e camundongos com lesões hipotalâmicas são resistentes à leptina (10), indicam que o hipotálamo é um importante sítio de ação da leptina. Esta conclusão é ainda corroborada pela observação de que a injeção intra-cerebro-ventricular de leptina provoca diminuição da ingestão calórica e redução do tecido adiposo corporal em doses muito menores do que quando administrada perifericamente em camundongos visando obter os mesmos efeitos (14).
Os mecanismos de transporte da leptina ao SNC não são perfeitamente conhecidos. Como ocorre captação de leptina no endotélio vascular do encéfalo murino e humano, tem se pensado que a isoforma do receptor da leptina Ob-Ra (forma curta do receptor da leptina em que uma parte intracelular está ausente) ou outras proteínas correlatas seriam os responsáveis pelo transporte ativo de leptina do sangue para o SNC (22). Esta hipótese é fortalecida pela demonstração de níveis altos de expressão do Ob-Ra no plexo coróide (23). A eficiência do transporte ativo de leptina é menor com altos níveis plasmáticos de leptina, sugerindo um mecanismo de leptino-resistência em obesos (24, 25). Com a perda de peso induzida por dieta hipocalórica ocorre uma melhora do transporte da leptina ao SNC, indicando que a leptino-resistência em humanos pode ser causada por uma saturação no transporte de leptina para o SNC (26). No Brasil, inúmeras drogas de ação central têm sido utilizadas no tratamento da obesidade, incluindo derivados anfetamínicos, noradrenérgicos e serotoninérgicos. Atualmente, estamos realizando um estudo clínico no Serviço de Endocrinologia e Metabologia da Universidade Federal do Paraná (SEMPR) para avaliar o efeito de diferentes drogas anorexígenas usadas no tratamento de obesidade sobre o transporte de leptina através da barreira hemato-liquórica.

Sinais orexígenos

O NPY é um neurotransmissor difusamente expresso no SNC. Os corpos celulares dos neurônios produtores de NPY se localizam no núcleo arqueado e seus axônios se projetam para o núcleo paraventricular, o principal local de integração de sinais referentes à homeostasia energética. A administração central de NPY promove um estado de balanço energético positivo e aumento de deposição de gordura, sendo o local mais sensível o núcleo paraventricular e a área perifornical adjacente, onde os receptores de NPY (Y1 e Y5) são abundantes (19, 27). A administração central de NPY aumenta a ingestão alimentar, diminui o gasto energético e aumenta a lipogênese.
A via de ligação entre NPY-núcleo arqueado-núcleo paraventricular é ativada quando há diminuição da gordura corporal. A expressão do NPY no núcleo arqueado de camundongos leptino-deficientes ob/ob e leptino-resistentes db/db está aumentada, e esta resposta é atenuada pela administração de leptina nos camundongos ob/ob mas não nos db/db (28). O NPY é normalmente inibido por feedback negativo exercido pela leptina. A perda de peso leva à diminuição da leptina, ativando o sistema do NPY e facilitando a recuperação do peso perdido. A obesidade de camundongos ob/ob é atenuada com a perda do NPY (29), mas camundongos geneticamente deficientes em NPY têm ingestão alimentar e peso corporal aparentemente normais, sugerindo que outros sistemas possam compensar a falta de NPY (30).
As vias orexígenas são redundantes e incluem uma série de neurotransmissores como o MCH (melanin-concentrating hormone) (31), as orexinas A e B (também conhecidas como hipocretinas 1 e 2) (32), a galanina, os peptídeos opióides endógenos (b -endorfina, dinorfina e encefalinas), o glutamato e o ácido gama-amino-butírico (GABA) (19).

Sinais anorexígenos

O MSH (melanocyte-stimulating hormone) é um peptídeo proveniente da clivagem da pró-ópio-melanocortina (POMC), que gera, além do MSH, o ACTH e a b -endorfina. A POMC é expressa no núcleo arqueado e os receptores da melanocortina 3 e 4 (MC3 e MC4) são expressos difusamente no hipotálamo. Os agonistas destes receptores levam à um quadro de anorexia enquanto que os antagonistas têm efeito oposto (18). Os receptores da leptina são expressos nos neurônios produtores de POMC no núcleo arqueado. Nos camundongos ob/ob a expressão do RNA mensageiro da POMC está reduzida, sendo revertida pela administração de leptina. Desta maneira, a ativação da via da melanocortina parece ser o meio através do qual a leptina exerce seus efeitos anorexígenos (33).
A proteína agouti, um antagonista endógeno dos receptores da melanocortina, é produzida ectopicamente no SNC de camundongos amarelos obesos (34). A proteína relacionada a agouti (AGRP - agouti-related protein), homóloga à proteína agouti, é expressa normalmente no núcleo arqueado do hipotálamo murino e humano, sendo antagonista dos receptores MC3 e MC4. A super-expressão transgênica da AGRP leva à obesidade em camundongos (35).
A proteína mahogany é expressa no núcleo hipotalâmico ventro-medial, inibindo a via agouti. Age possivelmente sequestrando a proteína agouti (receptor de baixa afinidade para a proteína agouti) ou então dessensibilizando os receptores de melanocortina (36).
O CRH e a urocortina, um neuropeptídeo relacionado ao CRH, inibem o apetite, sendo ativados pela leptina e inibidos pelos glicocorticóides (18, 37). Outros sinais anorexígenos incluem a neurotensina (19), o GLP-1 (glucagon-like peptide-1) (38) e o CART (cocaine and amphetamine-regulated transcript) (39). Resumidamente, podemos dizer que a rede hipotalâmica de regulação da fome e do apetite consiste de 4 elementos básicos (19), conforme representado esquematicamente na Figura 1: (a) a rede orexígena (NPY, norepinefrina, GABA, galanina, peptídeos opióides endógenos, orexinas), agindo primariamente no núcleo para-ventricular; (b) a rede anorexígena (CRH, GLP-1, a MSH, CART) que interrompe o efluxo e a ação do NPY, agindo também no núcleo para-ventricular; (c) complexo núcleo ventro-medial/núcleo dorso-medial que exerce uma restrição tônica dos sinais orexígenos, através da ação da leptina inibindo os sinais orexígenos e estimulando os anorexígenos; (d) mecanismo de "relógio", envolvendo aparentemente o complexo núcleo ventro-medial/dorso-medial/paraventricular.
O controle do balanço energético é redundante, visando garantir as necessidades energéticas para o crescimento e a sobrevida. O melhor conhecimento da complexa rede de hormônios e neurotransmissores que atuam na regulação da ingestão alimentar propiciará, num futuro próximo, melhores alternativas no tratamento da obesidade humana. A eficácia de drogas supressoras do apetite dependerá tanto da eficiência destas em diminuir a disponibilidade de sinais orexígenos e/ou aumentar a disponibilidade de sinais anorexígenos, bem como prevenir o desenvolvimento da super-sensibilidade de receptores (19). Adicionalmente, intervenções sobre múltiplos alvos do sistema de homeostase energética serão provavelmente necessárias para alcançar e manter a perda de peso na grande parte dos indivíduos obesos (18).

REFERÊNCIAS

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