Obesidade:Adulto/Infantil/Bariátrica

É um fato comprovado que desde 1960 tem havido um aumento progressivo da prevalência de obesidade em diversas populações do mundo, chegando, nos Estados Unidos da América do Norte a taxas verdadeiramente alarmantes: Num estudo realizado pelo National Health and Nutrition Examination Survey mostrou que 22% da população norte-americana adulta é obesa, definida por índice de massa corpórea (IMC= peso/quadrado da altura) superior a 27,8 para homens e 27,3 para mulheres. Quinze a vinte e cinco por cento das crianças adolescentes nos EUA são obesas. Nos últimos 10 anos, tem havido aumento de 50% nessas cifras. Na Inglaterra, a proporção de obesos duplicou entre 1980 e 1991 . 

Como a obesidade pode provocar alterações metabólicas múltiplas que contribuem para doenças cardiovasculares (coronariopatias, hipertensão arterial, trombose venosa), diabetes mellitus, dislipidemias, afecções pulmonares, renais, biliares e certos tipos de neoplasias, dentre outras, podemos dizer que esta condição clínica caminha para ser a mais importante causa de doença crônica do mundo. (Grundy SM, 1998. Damiani, 2000)

A questão que se tem feito há décadas é : Quanto o aspecto ambiental interfere no aumento da incidência da obesidade comparado ao componente genético? A importância do componente genético fica patente quando verificamos que nossa vontade de comer e de se exercitar tem uma base genética e tende a se manifestar seja qual for o ambiente em que vivemos, desde que tenhamos acesso ao alimento. Por outro lado, se convivemos com familiares que ingerem quantidades excessivas de alimento, poderemos incorporar este hábito, pela simples imitação e nos tornarmos obesos?

Os estudos de gêmeos têm tentado separar as influências ambientais das genéticas, já que, se forem criados em ambientes distintos (quando um dos gêmeos é adotado por outra família), teremos a possibilidade de obter informações sobre a influência ambiental em indivíduos com o mesmo patrimônio genético. Stunkard e col. realizaram um estudo na Dinamarca onde as crianças adotadas puderam ser comparadas com seus pais biológicos e com seus pais adotivos. Foram obtidas informações sobre 3580 adotados, utilizando-se como critério o IMC e a população foi dividida em quatro classes, tomando-se toda a faixa de adiposidade : magros (IMC nos 4 percentis mais baixos); peso médio (IMC próximo à média); acima do peso (IMC entre percentis 92 e 96) e obesos (IMC acima do percentil 96). Houve uma relação clara entre a classe de peso dos adotados e a de seus pais biológicos, não havendo relação aparente entre crianças adotadas e seus pais adotivos, sugerindo fortemente que influências genéticas são determinantes importantes da adiposidade e que as influências ambientais têm pouco ou nenhum efeito. É importante ressaltar que as influências genéticas observadas nesse estudo não são apenas confinadas ao grupo obeso, mas se estendem a toda a faixa de adiposidade, desde os muito magros até os muito gordos (Stunkard, 1986). 

Borjeson, na Suécia, estudando 5008 pares de gêmeos, selecionou 101 onde um ou mais estavam acima do peso em relação à altura por mais de dois desvios-padrão. O autor avaliou também pregas cutâneas tricipital, subescapular e abdominal e chegou à conclusão de que os fatores genéticos desempenham um papel decisivo na origem da obesidade. Ainda mais, os resultados dos estudos de Borjeson dão respaldo à sugestão de que a nutrição intra-útero não seja importante na etiologia da obesidade, bem como a técnica alimentar na infância.

Ambos os estudos concluem que é altamente provável uma herança poligênica na determinação da obesidade. Dessa forma, o risco de obesidade quando nenhum dos pais é obeso é de 9%, enquanto que, quando um dos genitores é obeso, sobe a 50% e atinge 80% quando ambos são obesos.

Quando analisamos o padrão alimentar de gêmeos, também notamos uma notável influência genética. Num estudo de 4640 gêmeos, homens e mulheres com mais de 50 anos de idade, van den Bree e col. consideraram dois padrões alimentares : o primeiro (padrão 1) consistia na ingestão de alimentos ricos em gordura, sal e açúcar e o segundo (padrão 2) consistia de hábitos alimentares "mais saudáveis". De 15 a 38% da variação total observada no padrão 1 e de 33 a 40% da variação observada no padrão 2 eram devidas a influências genéticas (van den Bree, 1999).

No entanto, um aspecto que deve ser lembrado e é muito bem enfatizado por Wardle (Wardle, 1996) é que o fato de termos forte influência genética na obesidade, não indica que a obesidade seja inevitável e todos os esforços devem ser postos em prática para tentarmos adequar o peso dessas crianças e realizarmos, assim, um importante trabalho preventivo numa condição ligada a tantos efeitos deletéreos a curto, médio e longo prazos.

INFLUÊNCIAS BIOLÓGICAS NA OBESIDADE

Tem crescido rapidamente o conhecimento sobre os componentes biológicos da regulação do peso. O pensamento atual em pesquisa sobre obesidade parte do princípio de que todo indivíduo tem um peso corpóreo geneticamente programado, através de um "set point" . Alterações nos níveis de atividade física (portanto, gasto energético) e de ingestão alimentar, tendem a manter o indivíduo no seu "set point" de peso. Os programas de perda de peso através de alterações dietéticas, exercícios e/ou drogas requerem que o paciente os mantenha por muito tempo, sob pena de recuperarem todo o peso perdido, uma vez que não se alterou o "set point" e isso certamente responde pelos maus resultados a longo prazo, obtidos nesses tratamentos (Warden, 2001).

Uma complexa mistura de fatores ambientais e genéticos acabam por influenciar o peso de um indivíduo. Se os estudos de gêmeos têm enfatizado o aspecto genético da obesidade, os aumentos recentes dos índices de massa corpórea em nível verdadeiramente epidêmicos têm apontado para fortes influências ambientais no ganho de peso. A maior parte das estimativas apontam para efeitos ambientais contribuindo em 1/3 das variações no tamanho corpóreo (Bouchard, 1993)

O efeito da genética na obesidade pode ser indireto, de acordo com o trabalho de Harris (1998). O autor cita como exemplo um par de gêmeos adotados que, devido a uma influência genética, apresentam apetite excessivo. A partir do momento em que as diferentes mães adotivas percebem que uma oferta de alimento mais freqüente é capaz de "acalmar" a criança (induzindo ao ganho de peso), pode-se dizer que a resposta ambiental está vinculada a um efeito genético . Se uma das mães controlar o consumo alimentar da criança apesar da manutenção da irritabilidade provocada pelo apetite, poderá não haver um excesso de peso. É importante salientar que este controle somente é possível enquanto a criança não consegue adquirir alimentos por si própria, o que é bastante comum na atualidade com a grande oferta de alimentos de baixo custo e excelente palatabilidade.

A afirmação de que o aleitamento materno é capaz de prevenir a obesidade é discutida por Hebebrand (1999), que seguindo a mesma linha de raciocínio anteriormente descrita, relata que bebês que têm fome excessiva (causa genética) passam para o aleitamento artificial mais cedo (resposta ambiental) do que bebês com apetite normal. Afinal, segundo o autor, a razão mais comum que leva as mães a optarem pelo aleitamento artificial é a impressão de que a criança não consegue uma adequada provisão de leite.

A interação entre fatores genéticos e ambientais pode também existir no campo do comportamento, pois variações genéticas podem predispor um indivíduo à inatividade física ou à escolha de alimentos ricos em gorduras.

De acordo com o trabalho de Heitmann e col., um estilo de vida sedentário pode ter a capacidade de promover a obesidade em indivíduos geneticamente predispostos. 

A procura do "gene da obesidade" tem resultado na descoberta de fortes candidatos e pelo menos 26 loci cromossômicos relacionados ao peso foram detectados em seres humanos e 98 em modelos animais. Os genes envolvidos na maior parte desses loci cromossômicos ainda não foram identificados (Tabela 1, obtida em http://www.obesity.chair.ulaval.ca) 

Tabela 1 – Loci e genes candidatos para a obesidade, com suas respectivas heranças genéticas.
 

DISTÚRBIO	LOCUS	Gene Candidato	Referência
Herança Autossômica Dominante
Acondroplasia (ACH)	4p16.3	FGFR3	Shiang 94 Superti-Furga 95
Osteodistrofia Hereditária de Albright (AHO)	20q13.2	GNAS1	Patten 90 Schwindinger 94
AHO 2	15q		Hedeland 92
S. de Angelman com obesidade (AGS)	15q11-q13		Gillessen Kaesbach 99
Distrofia corneana posterior polimórfica (PPCD)	20q11
S. de resistência a insulina (IRS)	19p13.3		Wertheimer 94 Kim 92
Lipodistrofia parcial familial (FPLD)	1q21-q22	INSR	Anderson 99
S. Prader Willi (PWS)	15q11.2-q12	SNRPN	Kulish 99 Ohta 99
S. ulnar mamária de Schinzel (UMS)	12q23-24.1	TBX3	Bamshad 97
S. de resistência a hormônio tireoideano (THRS)	3p24.3	THRB	Behr 97
Herança Autossômica Recessivo
S. de Alstrom (ALMS1)	2p13-p12		Macari 98
S. Bardet-Biedl 1 (BBS1)	11q13
BBS2	16q21
BBS3	3p13-p12
BBS4	15q22.3-q23	MYO9A	Gorman 99
BBS5	2q31		Woods 99 Young 99
Lipodistrofia congênita de Berardinelli-Seip (BSCL)	9q34		Garg 99
S. de Cohen (COH1)	8q22-q23
S. da glicoproteína deficiente em carboidrato 1A (CDGS1A)	16p13	PMM2	Matthijs 97
S. Fanconi Bickel (FBS)	3q26.1-26.3	SLC2A2	Santer 97
Herança Ligada ao X
S. Borjeson Forssman Lehman (BFLS)	Xq26.3	FGF13	Gecz 99
Coroideremia com surdez (CHOD)	Xq21.1-q21.2
S. de Mehmo (MEHMO)	Xp22.13-p21.1
S. Simpson Golabi Behmel 1 (SGBS1)	Xq26		Pilia 96 Neri 98
SGBS2	Xp22		Brzustowicz 99
S. Wilson Turner (WTS)	Xp21.2-q22

 

Genes conhecidos como causadores de obesidade

O início do estudo da genética molecular da obesidade dá-se com a clonagem dos genes agouti e da leptina em roedores.

Em 1994 foi clonado o gene da leptina, que desencadeou uma verdadeira revolução na compreensão da biologia da obesidade. O hormônio leptina é produzido no tecido adiposo branco e o seu receptor expressa-se em vários tecidos mas, seus efeitos sobre o peso corpóreo manifestam-se por ação hipotalâmica. A leptina é um marcador da quantidade de tecido adiposo, de modo que, com o aumento da massa adiposa, aumenta a produção de leptina, que reduz a ingestão alimentar (via inibição de neuropeptídeo Y) e aumenta o gasto energético, o que tende a fazer a massa adiposa retornar ao seu "set point". Nas pessoas obesas, no entanto, o "set point" é diferente, talvez devido a resistência à ação da leptina. Já foram identificadas várias crianças que não produzem leptina: elas nascem com peso normal mas, devido a um apetite voraz, rapidamente, tornam-se obesas. Estes pacientes beneficiam-se do uso de leptina, à semelhança das experiências realizadas com os ratos ob (ratos deficientes em leptina). No entanto, a maioria das pessoas obesas apresentam excesso de leptina e não falta, sugerindo que o mecanismo seja mais uma resistência à ação deste hormônio do que sua falta, talvez devida a dificuldade em atravessar a barreira hêmato-liquórica.

Até o momento, sete genes são conhecidos como causadores da obesidade humana e pelo menos 20 têm influência no acúmulo lipídico em ratos. Os dois primeiros genes a serem implicados foram o gene agouti e o gene da leptina e vários princípios surgiram do estudo desses vários genes :

1. Os mamíferos podem tornar-se obesos através de vários mecanismos;
2. A maioria dos homólogos humanos dos genes da obesidade do rato causa obesidade em humanos e daí o interesse no estudo da obesidade nesses animais ;
3. Somente alguns dos genes que podem causar obesidade serão úteis como alvos para desenvolvimento de drogas para combater a obesidade;
4. A obesidade humana mais comum é causada por interação de múltiplos genes. Desta forma, a despeito de um maior avanço sobre a biologia da obesidade, com a possível exceção do gene do receptor de melanocortina 4 (MC4R), nenhum gene único é conhecido como causador de obesidade (Warden, 2001).

Numa avaliação de 63 crianças gravemente obesas, Dubern e col. avaliaram por seqüenciamento direto, a presença de mutações nos genes do receptor da Melanocortina 4 (MC4R), Proteínas relacionadas ao Agouti (AGRP) e a MSH e encontraram quatro mutações "missense", heterozigotas em quatro crianças não aparentadas e em nenhum dos controles. A expressão fenotípica foi variável nos membros das famílias positivos para a mutação e as características clínicas e laboratoriais eram semelhantes nas crianças obesas com e sem a mutação. Com relação aos genes AGRP foram encontrados dois polimorfismos com freqüências semelhantes no grupo obeso e controle e nenhuma mutação no gene do a MSH foi detectada. Os autores concluem ser a mutação para MC4R uma causa importante de obesidade grave em crianças com expressão e penetrância variáveis (Dubern, 2001). Mehmet e col, estudando a mutação no gene MC4R no seu projeto "Estudo do Genoma da Obesidade na Turquia" refere que o fenótipo assemelha-se ao estado de deficiência MC4R no rato com relação à preservação da capacidade reprodutiva. Os indivíduos afetados apresentam hiperfagia na infância, que perde intensidade em idades posteriores, suas alturas são normais e diabetes mellitus está presente. Acumula-se evidência de que o sistema endócrino melanocortina ou defeito de sinalização de melanocortina apresenta diferentes características em ratos e em humanos, assemelhando-se às variações observadas em ambas as espécies no que tange à leptina (Mehmet, 2001).

A via da melanocortina tem se tornado extremamente excitante em termos de elucidação de mecanismos fisiopatológicos envolvidos na obesidade por várias razões :

1. Ela inclui mais genes da obesidade do que a via da leptina;
2. Inclui o gene com a mutação mais comum causadora de obesidade e
3. Sua descoberta ilustra de uma maneira enfática que a compreensão da biologia pode seguir-se à compreensão das vias envolvidas no processo.

A via da melanocortina inclui :

MC4R – expresso no hipotálamo, onde liga-se ao a MSH, com redução de ingestão alimentar. Pode causar formas autossômicas dominantes ou recessivas de obesidade.

POMC (Pró-ópio-melanocortina) – crianças com certas mutações deste gene apresentam cabelo avermelhado, insuficiência adrenal e obesidade. O aspecto da cor dos cabelos é devida à influência do a MSH sobre os receptores MC1R enquanto a influência sobre a ingestão alimentar deve-se à ação sobre os receptores MC3R e MC4R no hipotálamo. A deficiência adrenocorticotrófica é devida ao fato de o ACTH ser derivado da POMC (de fato, a POMC é a molécula mãe tanto do a MSH quanto do ACTH).

PC1 ou PCSK1 (Pró-Convertase 1) – sua função é processar a conversão de POMC a a MSH (Fig.1). Há um caso descrito de uma mulher que teve início precoce de obesidade na infância e apresentava as duas cópias de PCSK1 mutadas. A paciente apresentava alteração glicêmica, hipogonadismo hipogonadotrófico, hipocortisolismo, níveis baixos de insulina mas níveis elevados de POMC e de pró-insulina (Jackson 1997)

ASIP (agouti signaling protein) – Não há provas de que alelos ASIP contribuam para a obesidade humana, mas vários grupos têm mostrado que genes da obesidade familial são mapeados na mesma região cromossômica do ASIP.

MC3R (receptor da melanocortina 3) – Apesar de não haver relatos de mutações em MC3R levando a obesidade em humanos, o receptor expressa-se no hipotálamo, liga-se a a MSH, reduzindo a ingestão alimentar e aumentando o gasto energético.

AgRP (agouti-related protein) – expressa-se no hipotálamo, onde inibe a ligação do a MSH ao MC3R e ao MC4R (Fig1).

Além desses, há outros genes que podem influenciar a adiposidade em seres humanos e em ratos, como pode ser verificado na Tabela 2.

Tabela 2 – Genes com expressão central e/ou periférica, controladores da adiposidade no ser humano e em ratos (Mod de Warden,2001)
 

CONCLUSÃO

Estamos vivendo um momento especial com relação à obesidade. Por um lado, observamos um aumento verdadeiramente epidêmico de sua prevalência em diferentes populações no mundo e de outro, ficamos conhecendo, a cada dia, novos genes candidatos como causadores de obesidade. O conhecimento da biologia da obesidade tem avançado e caminhamos para a FarmacoGenética, com a qual poderemos dispor de medicamentos específicos a cada caso de obesidade, uma vez descoberta sua causa específica. Este será, certamente, uma avanço no tratamento e no controle a longo prazo, da obesidade e transformará a terapêutica atual, em grande dose empírica, em uma atividade muito mais embasada em dados científicos.

Todos nós que lidamos com crianças e adolescentes obesos, bem como os clínicos que tratam de adultos obesos, sabemos do grande desafio que é tratar com sucesso um paciente obeso. Basicamente tentamos modificar os hábitos alimentares pois o fato de reconhecermos a cada dia que a influência genética é muito importante, não devemos ficar com uma atitude fatalista diante do paciente obeso : o "ser genético" não deve significar "ser inevitável". Desde cedo, quando notamos que a criança está se desviando de sua curva ponderal para mais, a preocupação deve ser a mesma que sempre tivemos com crianças que se desviam da curva para menos. Providências no sentido de adequação alimentar devem ser tomadas sem demora, evitando-se a crença que ainda existe muito disseminada de que a criança, ao crescer, resolverá seu peso.

Com grande interesse aguardamos a descoberta do modo (genético, medicamentoso?) de se modificar o "set point" da obesidade de um determinado paciente pois, a partir daí, teremos resolvido definitivamente este grande problema de saúde pública que tem insistido em se tornar a cada década, mais prevalente.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Harris JR. The nurture assumption. Why children behave the way they do? Free Press: New York; 1998.

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Heitmann BL, Kaprio J, Harris JR, Rissanen A, Korkeila M, koskenvuo M. Are genetic determinants of weight gain modified by leisure-time physical activity? A prospective study of Finnish twins. Am J Clin Nutr, 1988; 48:1510-1516.

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Jackson RS, Creemers JW, Ohagi S, Raffin-Sanson ML, Sanders L, Montague CT, Hutton JC, O’ Rahilley S. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet, 1997; 16:303-6

Durval Damiani¹, Daniel Damiani², Renata Giudice de Oliveira³

1. Professor Livre-Docente, Unidade de Endocrinologia Pediátrica – Instituto da Criança – HC- FMUSP
2. Acadêmico de iniciação científica – Universidade de Santo Amaro – UNISA
3. Nutricionista

Livro – Mauro Fisberg