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Sabe-se que o BFM tem capacidade excitatória, porém a “resultante funcional” do circuito reorganizado pelo brotamento, é muito questionada, uma vez que esta resultante não só depende do tipo de conexão final realizada pelo brotamento (ou seja, conexão com os dendritos das células granulares ou conexão com os interneurônios), como também depende da capacidade de condução do potencial de ação pelo próprio brotamento. Se o terminal sináptico do brotamento realiza sinapse com os dendritos das células granulares, o circuito resultante provavelmente é excitatório recorrente, mas por outro lado, se o terminal sináptico do brotamento realiza sinapse com os interneurônios inibitórios, o circuito resultante provavelmente é inibitório recorrente. Há inúmeras evidências, da possibilidade do BFM formar sinapses com células granulares e com interneurônios inibitórios. A partir destes fatos, duas hipóteses são constantemente testadas: 1) Hipótese excitatória recorrente - sugere que o BFM é pró-epileptogênico, capaz de potencializar os circuitos excitatórios hipocampais, tornando-os susceptíveis as crises epilépticas; 2) Hipótese inibitória recorrente - sugere que o brotamento é um ajuste homeostático que diminui a susceptibilidade para ocorrência de crises epilépticas.
Fisiologicamente, as células musgosas hilares recebem aferências dos axônios excitatórios das células granulares (as fibras musgosas) e projetam os seus axônios para células inibitórias que por sua vez lançam suas conexões inibitórias para o dendritos das células granulares, promovendo uma inibição recorrente para as células granulares (Wuarin e Dudek, 1996). Com a morte das células musgosas as células inibitórias perderiam o tônus excitatório e conseqüentemente as células granulares ficariam sob uma menor ou ausente influência inibitória (Babb et al., 1991; Houser et al., 1992). Esse fenômeno da morte das células musgosas propiciaria um rearranjo do sistema nervoso para suprir as sinapses perdidas. Não é sabido o motivo, mas o rearranjo é oportunamente realizado pelas fibras musgosas diretamente sobre a árvore dendrítica das próprias células granulares, promovendo assim a substituição de sinapses inibitórias (das células inibitórias deaferentadas), por sinapses excitatórias (Tauck e Nadler, 1985; Cavazos e Sutula, 1990; Elmer et al., 1997), transformando desse modo, as células granulares em células auto-excitáveis.
A hipótese excitatória recorrente é reforçada com o aparecimento simultâneo, em modelos com animais de laboratório, do BFM com as crises epilépticas espontâneas (Cronin e Dudek, 1988; Wuarin e Dudek, 1996; Buckmaster e Dudek, 1997; Lynch e Sutula, 2000; Wuarin e Dudek, 2001). Evidências adicionais à hipótese excitatória recorrente, decorrem de estudos eletrofisiológicos e morfológicos caracterizando a hiperexcitabilidade decorrente desses circuitos, não só em modelos animais de epilepsia (Tauck e Nadler, 1985; Cronin e Dudek, 1988; Isokawa e Mello, 1991; Wuarin e Dudek, 1996) mas também em seres humanos epilépticos (Isokawa et al., 1991; Masukawa et al., 1992; Mathern et al., 1997).
Complementarmente, acredita-se que o BFM aumenta a função excitatória por meio da liberação do zinco de seus terminais sinápticos, que por sua vez difunde-se para sinapses inibitórias da camada molecular interna, bloqueando o funcionamento das mesmas (Buhl et al., 1996; Shumate et al., 1998). Conseqüentemente, a fragilidade da inibição propiciada pelo BFM, poderia explicar a susceptibilidade às crises pelos pacientes com ELT (Wu e Leung, 2001).
Contrariamente à hipótese excitatória recorrente, inúmeros estudos argumentam contra a possibilidade do BFM facilitar a epileptogênese, e enfatizam diversas outras vertentes como a já mencionada diminuição do tônus excitatório sobre os neurônios inibitórios, o aumento da inibição em decorrência de brotamento de fibras musgosas sobre neurônios inibitórios e a fragilidade dos axônios brotados em conduzir potenciais de ação entre outros achados (Ribak e Peterson, 1991; Sloviter, 1992; Elmer et al., 1997; Kotti et al., 1997; Longo e Mello, 1997; Timofeeva e Peterson, 1999; Scharfman et al., 2003). Embasando a hipótese do brotamento realizar sinapses com interneurônios inibitórios, Sloviter (1992), por exemplo, mostra in vivo que a inibição é maior no giro denteado, quando o brotamento ocorre, do que em animais sem brotamento (animais controle) (Sloviter, 1992). Como também em ratos tratados com Pilo (agonista colinérgico, capaz de promover status epilepticus - vide Anexo I) além do aumento da inibição no giro denteado, as crises iniciais geram ondas de hiperpolarização (Zappone e Sloviter, 2004). Por outro lado, independentemente do BFM realizar contatos inibitórios ou excitatórios, há relatos de que as fibras do BFM têm um baixo potencial para conduzir o potencial de ação, gerando falências na condutibilidade do estímulo, possivelmente devido ao diâmetro de suas fibras e/ou ausência de mielina (Molnar e Nadler, 1999; Scharfman et al., 2003), portanto, não justificando o seu papel pró-epileptogênico. Estudos eletrofisiológicos corroboram essa idéia de que o BFM possui uma fraca condutibilidade do estímulo (Timofeeva e Peterson, 1999; Scharfman et al., 2003).
Outro dado, a favor da hipótese inibitória recorrente, é a ausência de relação entre a extensão do brotamento e freqüência das crises epilépticas, em humanos e em modelos experimentais de epilepsia (Cronin e Dudek, 1988; Buckmaster e Dudek, 1997; Timofeeva e Peterson, 1999; Ying et al., 1999; Mohapel et al., 2000; Pitkanen et al., 2000; Nissinen et al., 2001; McKhann et al., 2003; Scharfman et al., 2003), mesmo com a coincidente história do aparecimento simultâneo do BFM a das crises epilépticas, embora alguns investigadores ofereçam interpretações alternativas para esse acontecimento (Xu et al., 2004a). Neste estudo, Xu e colaboradores relatam que em roedores “propensos a ter crises”, embora não haja correlação entre o BFM e a susceptibilidade ao status epilepticus, há uma correlação entre o BFM e a freqüência de crises espontâneas e recorrentes, porém, dentre os 4 tipos de roedores analisados por estes pesquisadores, essa correlação só foi verificada nesta linhagem “propensa a ter crises”, não sendo verificada qualquer relação entre as outras três linhagens analisadas (roedores resistentes às crises, Wistar e Long-Evans hooded). Um outro estudo realizado pelos mesmos autores, demonstrou que a infusão aguda de fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) aumenta excitabilidade sem contudo causar qualquer brotamento (Xu et al., 2004b), e assim neste estudo, argumentado pela ausência de relação obrigatória entre BFM e crises geradas pelo hipocampo. Outros autores, por métodos diferentes, também compartilham da mesma conclusão (Elmer et al., 1997). Complementarmente, outros pesquisadores têm demonstrado que animais sem crise podem apresentar significativo BFM (Nissinen et al., 2001).
Estudos anatômicos e fisiológicos realizados em nosso laboratório, utilizando um inibidor de síntese protéica (ciclohexamida - CHX) para bloquear o BFM, têm embasado a hipótese de que o BFM é um epifenômeno com relação a epilepsia (fenômeno não relacionado ao desenvolvimento das crises epilépticas), uma vez que a presença ou ausência do brotamento é indiferente para ocorrência de crises (Longo e Mello, 1997; Longo et al., 2002). Porém, outros autores não validaram esses dados visto não terem conseguido replicar os estudos acima (Williams et al., 2002). Porém dados recentes do nosso labolatório (dados submetidos para publicação), obtidos por meio de microscopia eletrônica de transmissão, junto com nossos achados anteriores, endossam que a presença ou ausência do BFM é indiferente a ocorrências de crises epilépticas (Longo e Mello, 1997; Longo et al., 2002; Bittencourt - 2005 - dados submetidos para publicação).
Fonte:
http://www.neurofisiologia.unifesp.br/epilepsia.htm#epileptogenese
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