Infecto-contagiosas/Epidemias - Infecção pelo Vírus Varicela-Zoster: considerações diagnósticas e terapêuticas
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Infecto-contagiosas/Epidemias

Infecção pelo Vírus Varicela-Zoster: considerações diagnósticas e terapêuticas

25/11/2007

 

Texto base: Lincoln Marcelo Silveira Freire
                     Heliane Brant Machado Freire
Revisão e Processamento Didático: Conselho Editorial

INTRODUÇÃO

A varicela ("catapora") é a manifestação da infecção primária pelo vírus varicela-zoster (VVZ), sendo o zoster, também conhecido por “herpes zoster”, resultante da reativação do VVZ latente.

Embora de evolução usualmente benigna em crianças imunocompetentes e eutróficas, a varicela assume importância ao acometer imunodeprimidos, nos quais a disseminação visceral do VVZ associa-se a acentuado aumento da letalidade, e crianças hospitalizadas,  pela rapidez com que se propaga entre as enfermarias.

Pertencente ao grupo dos herpes vírus, o VVZ possui somente um tipo antigênico identificado. Com genoma constituído de DNA, possui cinco glicoproteínas (I a V), presentes tanto no envoltório do vírus como na superfície das células infectadas; o fato dessas glicoproteínas serem análogas às glicoproteínas do vírus herpes simples justifica o encontro de reações sorológicas cruzadas entre os dois agentes, embora não se observe proteção cruzada entre estes.

  IMUNIDADE

Na seqüência de eventos envolvidos no desenvolvimento da imunidade frente à infecção pelo VVZ, observa-se complexa interação entre a imunidade mediada por células e a imunidade humoral.

Imunidade celular

- produção de interleucina 1 pelos monócitos-macrófagos e apresentação, por estas células, dos antígenos do VVZ às células T auxiliares (CD4);

- proliferação de CD4, que produzem mediadores como a interleucina 2, mediadores estes responsáveis por uma maior produção de células CD4 e de células T supressoras/citotóxicas (CD8);

- as células CD4 e CD8 adquirem a capacidade de lisar as células infectadas pelo VVZ;

- também reagem contra o VVZ, provocando sua lise, os linfócitos granulosos desprovidos de especificidade imunológica ("natural killer”) e a toxicidade celular anticorpo-dependente, na presença de anticorpo específico (esta citotoxidade celular anticorpo-dependente é mediada por neutrófilos - células predominantes nas vesículas de varicela);

A atividade lítica das células "natural killer" contra VVZ é mantida na presença da interleucina 2 e do interferon, produzidos pelo linfócito T, controlando-se a multiplicação viral e obtendo-se a cura da doença.

Uma subseqüente reexposição ao VVZ resulta em expansão clonal das células T específicas e resistência à reinfecção, pela rápida e específica destruição das células infectadas.

As células CD4 têm papel fundamental na aquisição da imunidade ao VVZ ao promover a síntese de anticorpos pelas células B, a formação de linfócitos T CD8 e a ação dos linfócitos "natural killer". Estas células CD4 têm também, por si próprias, atividades citotóxicas, sendo portadoras de memória imunológica.

Imunidade humoral

Embora a imunidade celular pareça ser o componente mais importante na proteção contra a infecção pelo VVZ, a participação dos anticorpos na resposta imune tem sua evidência clínica ao se observar o efeito protetor obtido com a utilização da imunoglobulina hiperimune ao VVZ (VZIG) em pacientes com risco de desenvolver varicela grave. O desenvolvimento da imunidade humoral frente ao VVZ é precoce, verificando-se a presença de anticorpos poucos dias após o aparecimento da varicela, e com duração prolongada, estando estes anticorpos freqüentemente presentes antes do início do zoster. O título de anticorpos não se reduz com o passar do tempo, tendendo mesmo a se elevar.

A imunidade secretória específica, a nível do trato respiratório, também desempenha papel significativo na resistência à infecção pelo VVZ.

A imunidade que se forma frente ao VVZ pode ser completa ou parcial. Se parcial (incompleta), justifica o desenvolvimento do zoster, com reativação do vírus latente em gânglios nervosos cranianos ou em raízes dorsais, assim como as reinfecções clínicas ou sub-clínicas.  
 

Reinfecções pelo VVZ: • com manifestações clínicas: zoster e, mais raramente, varicela;

• reativação assintomática do VVZ: documentada pela elevação no título de anticorpos ou detecção transitória de IGM específica.

O zoster, usualmente associado à redução na imunidade mediada por células, pode ocorrer em pessoas com níveis detectáveis de anticorpos para o vírus. O decréscimo na imunidade celular, apesar de necessário, não é suficiente para o desenvolvimento do zoster, podendo-se observar esporadicamente a reativação do vírus, não relacionada à função imune. Entretanto, a infecção tem maior probabilidade de tornar-se sintomática se a imunidade celular estiver deprimida.

Embora incomum, a reinfecção pelo VVZ, manifestando-se sob a forma de varicela, pode ocorrer em pacientes pediátricos não portadores de alterações imunológicas (este tipo de recorrência é fartamente descrito em crianças imunocomprometidas). Junker e cols. (1991),observaram, em catorze crianças sadias, o desenvolvimento de dois a cinco diferentes surtos de varicela, repetindo-se sem maior gravidade ou com complicações associadas nos episódios subseqüentes.

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E PATOGÊNESE

A varicela é, primariamente, uma doença da infância, contrastando com o zoster, que incide mais em adultos, especialmente idosos ou imunodeprimidos. O número anual de casos, no Brasil, corresponde a cerca de 3,3 milhões, sabendo-se que praticamente todas as pessoas acabam desenvolvendo a doença. Nos Estados Unidos, cerca de 33% dos casos ocorrem em crianças entre um e quatro anos de idade e 44% naquelas em idade escolar; mais de 90% dos casos incidem em pacientes com idade inferior a quinze anos.

O período de incubação da varicela, usualmente de 14 a 16 dias, pode variar de 10 a 21 dias, sendo prolongado (até 28 dias) ao se utilizar a imunização passiva e reduzido em pacientes imunodeprimidos. Pode ser também um pouco menor (nove a quinze dias) na varicela neonatal, sugerindo ser maior a carga viral infectante de aquisição transplacentária.

A varicela requer contato íntimo, e não transitório, para a sua transmissão. Os especialistas divergem na definição do tempo de exposição que justificaria o enquadramento em "contato íntimo". Alguns sugerem, como exposição significativa, o contato face a face com paciente em período de transmissibilidade do VVZ por cinco ou mais minutos, enquanto outros definem este tempo como "mais de uma hora".

Exposição a paciente com zoster não significa aumento de risco para o desenvolvimento de zoster; no entanto, indivíduos suscetíveis expostos ao zoster podem desenvolver varicela.

Zoster em crianças maiores de dois anos: é usual a história prévia de varicela. Zoster em crianças menores de dois anos: é freqüente a exposição intra-uterina ao VVZ, pois há indícios de diminuição do período de latência entre a infecção primária e o aparecimento do zoster se a varicela foi de ocorrência pré-natal.


A imaturidade da resposta imune, levando à reativação precoce do VVZ, constitui a razão para o aumento do risco de desenvolvimento de zoster em pacientes que têm varicela no primeiro ano de vida. Após a lactância, a incidência do zoster eleva-se progressivamente com a idade.

A varicela é mais grave em crianças imunodeprimidas e em faixas etárias extremas. Mesmo em países desenvolvidos como os EUA, a letalidade é cerca de quatro vezes maior nas crianças menores de um ano de idade do que naquelas maiores (8/100.000 casos comparando-se com 2/100.000 casos). Ambas são taxas consideradas extremamente baixas e certamente não refletem a realidade de nosso país, servindo apenas como termo de comparação com a letalidade da doença, naquele mesmo país, em adultos (50/100.000 casos) e crianças leucêmicas (7.000/100.000 casos).

Esta elevação na probabilidade de morte por varicela em adultos sadios, não anteriormente infectados pelo VVZ, durante muito tempo constituiu forte argumento contra o emprego rotineiro, em crianças sadias, da vacina de vírus vivo atenuado. Assim, até que estudos longitudinais demonstrassem a duração da imunidade induzida pela vacina, houve receio de que se estivesse apenas protelando a infecção pelo vírus selvagem para a idade adulta.

O homem é o único reservatório do VVZ, ocorrendo primariamente a transmissão pessoa a pessoa através do contato direto com portadores de varicela ou zoster e, ocasionalmente, por disseminação aérea em secreções respiratórias. A literatura demonstra ser incomum o isolamento do VVZ da faringe de pacientes infectados, contrastando com seu freqüente encontro nas lesões vesiculares de varicela ou zoster. A infecção intra-uterina também pode ocorrer.

A transmissão pode já acontecer três dias antes do início do exantema, sendo maior a contagiosidade por ocasião do início das lesões até um a dois dias após. Os casos domiciliares secundários de varicela podem ter evolução mais grave do que o caso índice, pela aquisição de maior inóculo do VVZ.


Patogênese da varicela


Após período inicial de replicação viral na orofaringe,  há invasão dos linfonodos locais e viremia primária de baixa magnitude, com posterior localização visceral do agente. Após mais alguns dias de replicação viraI, ocorre viremia secundária de maior intensidade, resultando em disseminação cutânea e aparecimento do exantema. Os novos surtos de lesão podem representar as diversas fases virêmicas. A cicatrização das vesículas e pústulas ocorre como mecanismo de defesa do hospedeiro.

Patogênese do zoster

A patogênese do zoster é diversa: antes do desenvolvimento da manifestação clínica, o VVZ latente inicia sua multiplicação nos gânglios das raízes dorsais e, então, via nervos sensoriais originários dos gânglios, atinge a pele por eles inervada, aparecendo o exantema localizado se houver deficiência na imunidade celular ao VVZ. Este comprometimento na imunidade celular pode ser óbvio, como nos pacientes submetidos a transplante, terapia para doença maligna ou aidéticos, ou pode, presumivelmente, ser transitório, como observado em pessoas normais que desenvolvem zoster sem nenhuma razão aparente.

Embora no zoster não ocorra, usualmente, viremia, em pacientes imunodeprimidos já foi observada fase virêmica. Esta ocorre, provavelmente, após o acometimento cutâneo, em especial se houver manutenção da resposta imune inadequada ao VVZ. A manifestação clínica desta viremia é o zoster disseminado, no qual as lesões vesiculares desenvolvem-se fora do dermátomo originalmente acometido.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Varicela

Após o período de incubação, a criança desenvolve simultaneamente febre e exantema; em adolescentes e adultos o exantema é, freqüentemente, precedido por dois a três dias de pródromos caracterizado por sintomas constitucionais e febre. Ocasionalmente, o aparecimento isolado de uma ou mais vesículas pode preceder, em um a dois dias, o exantema generalizado.

Caracteristicamente centrípeto, iniciando-se em face ou couro cabeludo, o exantema dissemina-se rapidamente para o tronco, com menor acometimento de extremidades. As lesões iniciam-se como máculas eritematosas que evoluem, em 8 a 48 horas, para todos os estágios, progredindo para vesículas e crostas. A desidratação das lesões leva à típica umbilicação central. Há tendência para as novas lesões surgirem em surtos; caracteristicamente estão presentes, em conjunto na mesma região anatômica, todos os estágios evolutivos. Costumam ocorrer três a cinco surtos. As lesões podem se intensificar em dobras de pele ou em áreas previamente lesadas, como na dermatite por fraldas. O total de lesões varia de duas ou três, nos casos muito leves, para acometimento intenso ¾ média de 250 a 500 em pessoas sadias ¾ especialmente em adultos. Escara residual é excepcional. Prurido é, com freqüência, observado. Os sintomas constitucionais tendem a ser leves, mesmo na presença de exantema intenso.

Zoster

A localização da lesão vesicular é o padrão mais característico do zoster: usualmente unilateral, pode cruzar a linha média em 15 a 20% dos casos, limitando-se à área de pele inervada por um a três gânglios sensoriais. O envolvimento é maior nos dermátomos da cabeça, pescoço e tronco, uma distribuição que reflete a densidade das lesões na varicela.

Surtos de lesões podem aparecer durante uma semana, sendo o tempo de progressão do estágio de pápula ao de pústula de dois a quatro dias.

Dor e parestesia no dermátomo envolvido podem preceder o exantema por quatro a cinco dias. A dor associada ao exantema usualmente regride com a cicatrização das lesões mas, em idosos, acentuada neuralgia residual pode persistir por meses. Algumas vezes, manifestações clínicas isoladas do zoster, como a dor, podem ocorrer na ausência de exantema, constituindo o chamado zoster sine herpete. Na criança pode haver pródromos: mal-estar, febre, náuseas e cefaléia.

Por ser a varicela doença que costuma ocorrer na infância e induzir imunidade relativamente durável, justifica-se a predominância do zoster em pessoas idosas. Quando presente em lactentes, na maioria dos casos é de evolução benigna. Embora raro, há registro de poucos casos de zoster no período neonatal, devendo-se questionar os diagnósticos realizados somente em bases clínicas; infecções pelo vírus herpes simples no recém-nascido (RN) podem manifestar-se por exantema vesicular, com distribuição por dermátomo.

Um segundo ataque de zoster, embora possa ocorrer, não é usual. Hope-Simpson (1965), avaliando 192 casos de zoster, relatou a reativação em oito pacientes, sendo que quatro tiveram acometimento do dermátomo lesado no primeiro episódio; este fato sugere a tendência de reativação do VVZ nas mesmas células ganglionares nas quais se encontrava latente. Saliente-se que alguns destes casos podem ter sido uma reativação do vírus Herpes simples: Kalman & Laskin (1986) isolaram este agente em 13% de 47 pacientes imunocompetentes em quem clinicamente se havia diagnosticado zoster.

COMPLICAÇÕES DA INFECÇÃO PELO VVZ

As complicações da infecção pelo VVZ, listadas no Quadro 1, podem se manifestar em vários sistemas orgânicos e com diferentes graus de gravidade.

Durante a evolução natural da doença, após a fase inicial de pápula (lesão em gota de orvalho), há opacificação da vesícula, decorrente da migração de neutrófilos para a região acometida. Isto não significa presença de infecção bacteriana, não sendo necessária cobertura antibiótica. É freqüente, entretanto, na prática clínica, a associação da varicela com infecções bacterianas secundárias, causando extensas perdas teciduais que, muitas vezes, necessitam de enxertos. É de valor, para se pensar na impetiginização das lesões, a observação do diâmetro do halo hiperêmico que as circunda.

São diversas as manifestações de acometimento neurológico: ataxia cerebelar aguda; meningoencefalite; síndrome de Reye; convulsões e coma, entre outras.

As encefalites agudas podem preceder o exantema mas, em geral, manifestam-se entre o segundo e quinto dias de doença, não apresentando especificidade quanto ao seu quadro clínico. Após período de febre, cefaléia e vômitos, observa-se alteração do estado de consciência, crises convulsivas e sinais neurológicos diversos. O líquor é freqüentemente normal, podendo apresentar aumento de celularidade linfocítica. As alterações do eletroencefalograma são inespecíficas.

A ataxia cerebelar é a alteração neurológica mais comumente relatada, podendo ocorrer isoladamente ou ser o primeiro sinal do acometimento encefalítico.

A mielite aguda e a neurite óptica podem ocorrer isoladamente ou associadas ao quadro de encefalite e, dentre as polirradiculoneurites, é possível o aparecimento da síndrome de Guillain-Barré.

A síndrome de Reye pode ser secundária à infecção pelo VVZ e agravada pela utilização de salicilatoterapia. Mesmo não sendo associação formalmente demonstrada, justifica a não utilização deste medicamento em crianças com varicela;

As complicações pulmonares podem ser secundárias às infecções bacterianas ou à ação do próprio VVZ, sendo esta última de ocorrência mais freqüente no recém-nascido, nos adultos sadios e nos imunodeprimidos. A pneumonia pelo VVZ é observada na maioria, senão em todos os casos fatais de varicela neonatal. É raro ocorrer em crianças imunocompetentes. Manifesta-se , usualmente, na primeira semana da doença, apresentando quadro clínico variável. A longo prazo pode originar calcificações parenquimatosas que permitem diagnóstico retrospectivo.

Dentre as complicações hematológicas observa-se:

- púrpura trombocitopênica, de ocorrência ao final do período eruptivo ou logo após seu desaparecimento, caracteriza-se por lesões purpúricas ou hemorrágicas cutâneo-mucosas, de origem auto-imune (desenvolvimento de auto-anticorpos induzidos pela infecção viral). Tem evolução favorável com o emprego de cortico

terapia, sendo, por vezes, necessária a utilização de imunoglobulina;

- púrpura secundária a distúrbios de coagulação: a síndrome de coagulação intravascular disseminada pode constituir elemento clínico da púrpura fulminante varicelosa. Ocorre dentro de uma semana a um mês após a fase eruptiva, manifestando-se por intenso aparecimento de lesões equimóticas difusas, em paciente febril, com importante acometimento do estado geral, seguido de choque. O coagulograma revela trombocitopenia, alteração dos fatores de coagulação (II, V, VIII) e presença de produtos de degradação da fibrina. Tem evolução grave, apesar da instituição de terapêutica;

- síndrome hemofagocítica;

- leucopenia: neutropenia moderada a grave (< 500/mm3) ou linfopenia podem ocorrer na fase aguda da doença. Os testes da função linfocitária, no entanto, podem persistir alterados durante várias semanas;

- manifestações de trombose disseminada.

Dentre as outras complicações que podem acompanhar a infecção pelo VVZ, encontram-se:

- alterações renais, diretamente atribuídas ao VVZ, podem levar ao aparecimento de quadro nefrítico;

- acometimento cardíaco, incomum, sob a forma de pericardite ou miocardite;

-  manifestações articulares, de início precoce, nos primeiros dias de exantema, atribuídas à ação do próprio VVZ;

- outras (de ocorrência rara como orquite, quadro de rabdomiólise, conjuntivite, etc.).

A elevação transitória de enzimas hepáticas pode estar presente tanto em casos complicados quanto não complicados da doença, representando a hepatite causada pelo VVZ ou uma alteração transitória da função hepática secundária à replicação do vírus no fígado.  

Quadro 1: Complicações da Infecção pelo VVZ

a) Cutâneas - infecção bacteriana secundária

b) Neurológicas

- encefalite aguda
- ataxia cerebelar
- mielite aguda
- neurite óptica
- polirradiculoneurite
- síndrome de Reye
- convulsões; coma

c) Pulmões

- pneumonia bacteriana secundária
- pneumonia pelo VVZ

d) Hematológicas

- púrpura trombocitopênica
- púrpura secundária a distúrbios da coagulação
- síndrome hemofagocítica
- leucopenia
- manifestações de trombose disseminada

e) Renais

f) Cardíacas

- pericardite
- miocardite

g) Articulares

h) Outras

- orquite, rabdomiólise, conjuntivite, etc.
- elevação transitória das enzimas hepáticas


INFECÇÃO NO IMUNODEPRIMIDO


A varicela apresenta evolução grave, com acentuada elevação de letalidade, em crianças com déficits congênitos da imunidade, HIV positivas, portadoras de doenças malignas ou recebendo altas doses de corticoterapia. Esta pior evolução é atribuída à falha na resposta celular responsável pela eliminação do VVZ. Estes pacientes podem desenvolver a chamada varicela progressiva, persistindo com febre e aparecimento de surtos de lesões novas por até três semanas após o início da doença; não é incomum as vesículas tornarem-se hemorrágicas. A pneumonia pelo VVZ, freqüente nestes casos, é a principal causa de morte.

As alterações radiológicas podem sofrer rápida progressão, mas também correlacionam-se, usualmente, à recuperação do paciente e à melhora das lesões cutâneas. Os testes de função pulmonar e gasometria indicam difusão significativamente alterada, podendo, em alguns casos, persistir por meses após a recuperação clínica.

O zoster, no hospedeiro imunocomprometido, pode apresentar-se com disseminação das vesículas cutâneas em locais distantes do dermátomo originalmente acometido.

VVZ E GRAVIDEZ

Os casos de varicela de ocorrência durante a gestação são de importância devido, não só à maior gravidade da doença em adultos, mas também ao impacto sobre o feto e o RN.

A varicela não parece aumentar as perdas fetais, embora já tenha sido relatada morte do feto durante varicela materna grave.

A antecipação do parto de mãe com varicela ativa não é recomendada, pois quanto mais tempo a criança permanecer no útero, maior a probabilidade de transferência transplacentária de anticorpos maternos.

A relativa raridade da associação gravidez/varicela dificulta a obtenção de dados sobre o real efeito desta doença na evolução da gravidez; questiona-se se a gravidade nesses casos é maior em relação àquela descrita na população adulta em geral.

Quanto ao zoster, embora diversos relatos descrevam sua ocorrência durante a gravidez, não há estatísticas conclusivas sobre a incidência desta associação. A evolução natural da doença, bem como sua gravidade, não parecem se alterar em grávidas quando comparadas com a população em geral.

Efeitos da varicela gestacional sobre o feto

 O VVZ é capaz de induzir anormalidades cromossômicas no feto, como já demonstrado tanto in vitro quanto in vivo.

Embora diversos estudos tenham enfocado a possibilidade da varicela gestacional resultar em aumento de incidência de aborto espontâneo e prematuridade, estudos prospectivos de maior dimensão tendem a não confirmar aquela associação. Gershon (1995) afirma que, embora seja difícil a obtenção da estimativa exata da incidência de óbitos fetais decorrentes de varicela materna, a ausência de relação temporal entre a maioria das mortes fetais e a doença materna fornece maior suporte à idéia de que esta não resulte comumente em morte fetal. Afirma que os óbitos “in utero” associados à varicela materna podem resultar de um presumível "efeito tóxico" causado por febre elevada, asfixia ou alterações metabólicas decorrentes da doença materna, embora a precisa patogênese deste mecanismo ainda não tenha sido elucidada. No caso de pneumonia pelo VVZ ocorrendo na mãe durante a gravidez, atribui-se a elevação da mortalidade fetal ao parto prematuro ou à morte intra-uterina secundária ao óbito materno.

O aconselhamento de grávidas que adquiriram varicela durante a gestação é particularmente difícil; mesmo a presença de IgM fetal contra VVZ em sangue obtido por cordocentese não diagnostica a Síndrome de Varicela Congênita (SVC), demonstrando somente a ocorrência de infecção pelo VVZ. Esta limitação de interpretação diagnóstica é mantida ao se empregarem modernas técnicas laboratoriais, como a PCR.

Varicela congênita

É antigo o reconhecimento de que o VVZ é teratogênico. O padrão mais observado na SVC é a presença de lesões cicatriciais na pele e o acometimento de membros (hipoplasia, equinovarismo, ausência ou alteração de dedos). Podem associar-se ainda diversas alterações neurológicas (atrofia cortical, hidranencefalia, íleo ou bexiga neurogênicos, distúrbios sensoriais) e oftalmológicas (corrioretinite, catarata, microftalmia, síndrome de Horner, nistagmo e anisocoria). Em algumas ocasiões estas manifestações constituem achados isolados, permanecendo o paciente sem diagnóstico até o segundo ano de vida. Geralmente são crianças pequenas para a idade gestacional.

  Embora os primeiros relatos sugerissem que a SVC ocorreria somente em conseqüência ao acometimento materno no primeiro trimestre da gestação, o período de risco parece estender-se à primeira metade da gravidez. Brunell (1992) relata o caso de uma criança com três semanas de vida cuja única manifestação de acometimento por varicela, de ocorrência tardia na gestação, foi a redução de um cm no comprimento da extremidade afetada. As malformações decorrentes de infecções tardias tendem a ser de menor extensão.

  Embora o feto possa ser infectado quando a varicela materna ocorre mais tardiamente, a única evidência desta ocorrência é, em geral, título de anticorpo contra VVZ positivo quando a criança tem mais de 1 (um) ano de idade e, em alguns casos, o aparecimento de zoster em uma idade precoce.

A incidência da síndrome é maior (2%) se a infecção materna ocorrer entre a 13a e 20a semanas de gestação, comparando-se com aquela acometendo a gestante entre 0 e 12 semanas (0,4%). A freqüência de SVC nos casos em que a varicela acometeu a mãe no primeiro  trimestre de gravidez foi, em média, de 1,2%.


A detecção de alterações pela ultra-sonografia é dependente, não só da experiência do examinador, como também da época em que o exame é realizado. Byrne e cols. (1990) relataram o caso de um paciente com síndrome de varicela fetal ao nascimento cujo exame à ultra-sonografia, na 30a semana de gestação, evidenciara retardo do crescimento intra-uterino, calcificação hepática e polidrâmnio. A mãe tivera varicela quinze semanas antes e a avaliação ultra-sonográfica precoce do feto fora considerada normal.

É improvável que este tipo de exame detecte alterações tais como catarata ou corrioretinite.

Quanto ao diagnóstico sorológico, os dados são insuficientes para a avaliação do significado de resultados negativos com o emprego de técnicas como a de detecção de IgM no sangue fetal ou de pesquisa do DNA viral em material obtido por amniocentese. A obtenção de resultado positivo não revela o acometimento do feto. Nem mesmo na criança em quem se detectou o DNA do VVZ, pela técnica de reação em cadeia de polimerase, evidenciou-se malformações.

Em sete crianças portadoras da síndrome observou-se anormalidades do trato urinário (diminuição ou ausência de função do esfíncter vesical); a prematuridade e o baixo peso para a idade gestacional também foram descritos.

Não há necessidade de isolamento do RN com a síndrome de varicela congênita, pois a replicação viral ocorre, provavelmente, em fase precoce da gestação, não persistindo a presença do VVZ por ocasião do nascimento.


Durante a gravidez, a varicela materna associa-se a maior risco de acometimento do feto quando comparada ao zoster. Este, por se tratar de infecção secundária, manifesta-se em presença de imunidade materna residual ao VVZ, que pode proteger, pelo menos parcialmente, seu filho. Cerca de 90% dos relatos de SVC seguiram-se à varicela materna, não tendo ainda sido descrita a síndrome, com a totalidade de suas manifestações, seguindo-se ao zoster materno. Além disso, no zoster é menos provável a ocorrência de viremia, podendo muitas crianças não se infectarem pelo VVZ durante a infecção materna. O relato dos 50 lactentes afetados por esta síndrome até 1992 evidenciou que 45 seguiram-se à varicela materna e cinco ao zoster.

O seguimento de sete crianças com SVC demonstrou o desenvolvimento de zoster clínico precocemente na infância: cinco no primeiro ano de vida, uma aos três anos e uma aos 41 meses de idade.

VARICELA DE OCORRÊNCIA NEONATAL

Se a grávida suscetível tem contato, de seis a vinte dias antes do parto, com paciente infectado pelo VVZ, potencialmente não estaria eliminando o vírus antes de 72 horas após o parto. Presume-se que seu filho seja também suscetível, indicando-se a imunização passiva.

A varicela materna de ocorrência dentro dos 21 dias precedentes ao parto associa-se ao aparecimento de doença neonatal em aproximadamente 1/4 a 1/2 dos RN. A literatura registra como consenso a associação entre a maior gravidade da doença do RN e varicela materna ocorrendo dentro de cinco ou menos dias antes ou até 48 horas após o parto.


Esta é a razão de se indicar a imunização passiva nestas crianças, empregando-se a imunoglobulina humana hiperimune anti-varicela-zoster (VZIG). Entretanto, não há comprovação definitiva de sua efetividade em estudos controlados, havendo relatos de pacientes que fizeram uso da VZIG e evoluíram com doença grave e mesmo óbito. Entre as alternativas consideradas está o emprego da terapêutica anti-viral, após iniciadas as manifestações clínicas da doença. Classicamente a Academia Americana de Pediatria (AAP) indica como suscetíveis à doença crianças nascidas com idade gestacional inferior a 28 semanas, de mães imunes ou não imunes e/ou com peso ao nascer igual ou inferior a 1.000g. Diferindo destas orientações, Gold e cols. (1993) documentaram um RN, incluído nos critérios mencionados, que apresentava sorologia positiva para anticorpos fluorescentes ao antígeno de membrana (FAMA), teste considerado padrão ouro para a detecção de anticorpos séricos para o vírus varicela-zoster. Também alguns RN com idade gestacional igual ou superior a 28 semanas, de mães imunes e/ou peso ao nascimento superior a 1.000g, mostraram-se suscetíveis à infecção, com resultado negativo para o teste de FAMA. É opinião destes autores que a realização da pesquisa sorológica para a determinação do estado de imunidade do RN exposto seria de custo inferior à administração empírica da VZIG. Isto nos parece ainda longe de se tornar conduta rotineira, não somente em nosso país mas mesmo em locais de maiores recursos, pois não há consenso sobre o teste de eleição a ser utilizado. Enquanto não disponíveis, aqueles autores recomendam a administração rotineira de VZIG a todos os RN expostos, fato contestado por Gershon e outros especialistas, que afirmam ser de pouco benefício ampliar-se a indicação da VZIG para todo o período neonatal.

INFECÇÃO DE AQUISIÇÃO NEONATAL

Contrastando com a aquisição transplacentária do VVZ, há pouca evidência de que a infecção adquirida no período pós-natal, definida como varicela de início após os dez dias de vida, seja de maior gravidade no RN quando comparada à infecção nas crianças de maior idade. A varicela de aquisição durante o período neonatal tem, usualmente, evolução branda. O seguimento de infecção nosocomial pelo VVZ em enfermarias de RN corrobora a natureza benigna da doença e a baixa transmissibilidade do agente naqueles locais, onde raramente alcança proporções epidêmicas.

A imunidade materna pode não garantir proteção absoluta do RN contra a varicela.


O risco exato de transmissão horizontal em maternidades ou berçários não é conhecido, mas aparentemente é baixo. Atribui-se este comportamento, em parte, à imunidade presente na maioria das mães e funcionários do hospital. Como os anticorpos (Ac) do tipo IgG atravessam a placenta, os RN de mães imunes devem estar, pelo menos parcialmente, protegidos. Mesmo em RN prematuros e pequenos para a idade gestacional podem ser detectados Ac ao VVZ.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Entre os testes disponíveis para medir Ac para o VVZ há a imunofluorescência indireta, freqüentemente chamada de anticorpo fluorescente para antígeno de membrana (FAMA), a aglutinação em látex (AL), ELISA, radioimunensaio, hemaglutinação por imunoaderência, neutralização e neutralização facilitada por complemento. Estes todos são testes mais sensíveis do que a fixação de complemento (FC).

A infecção pode, na fase aguda, ser confirmada pela titulação do soro, e na fase de convalescença, pela dosagem dos Ac ao VVZ.

O teste de aglutinação em látex pode ser realizado em quinze minutos e não necessita de equipamento especial, tendo sensibilidade e especificidade comparáveis ao FAMA e a outros testes. Estes são confiáveis para determinar o estado imune em hospedeiro sadio, mas não o são, necessariamente, em imunocomprometidos.

FAMA é um ensaio caro, não disponível em larga escala, demandando tempo maior para a sua realização. O teste de ELISA é menos sensível do que a aglutinação em látex. Há necessidade de estudos comparativos entre os três métodos antes de serem utilizados como marcadores de proteção frente ao VVZ.

O teste de FC não é suficientemente sensível para determinar os suscetíveis de um contato domiciliar.

TERAPÊUTICA ANTI-VIRAL

  Devido à gravidade do curso clínico da varicela no hospedeiro imunodeprimido, diversas investigações foram realizadas para observar a influência do tratamento anti-viral na evolução da doença nesse grupo.

O aciclovir (ACV) ¾ 500 mg/m2 a cada oito horas por via venosa, por dez dias ¾ atualmente é o tratamento de escolha para pacientes com alto risco de disseminação sistêmica do VVZ. Deve ser iniciado nas primeiras 96 horas a partir da instalação da doença, sendo necessário o ajuste da dose em prematuros e nos portadores de disfunção hepática ou renal.


Em pacientes imunocomprometidos com Zoster, o ACV, utilizado por via venosa, interrompeu a disseminação do VVZ.

Como, em hospedeiros normais, a maioria das infecções pelo VVZ é auto-limitada, o ACV não é usualmente recomendado para o tratamento da varicela em pacientes imunocompetentes. Em 1992, nos Estados Unidos, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou a utilização do ACV oral no tratamento de varicela em algumas crianças sadias, mas o Comitê de Doenças Infecciosas da AAP não recomenda seu emprego rotineiro no tratamento de varicela não complicada em crianças sadias.

 O Comitê baseou este posicionamento no custo, efeitos colaterais, disponibilidade do medicamento para uso nas primeiras 24 horas de doença e nos riscos ainda desconhecidos e não previstos de se tratar milhões de crianças anualmente.

A nível individual, o medicamento pode ser indicado através de decisão fundamentada em entendimento entre o médico, pais e paciente, desde que o aciclovir oral seja administrado nas primeiras 24 horas do início da varicela. O tratamento de crianças imunocompetentes produz benefícios clínicos apenas modestos, como redução, em média, de um dia na duração da febre, de 15% a 30% na gravidade das manifestações cutâneas e dos sinais e sintomas sistêmicos; não reduz, entretanto, a taxa de complicações agudas, o prurido, a disseminação da infecção ou o absenteísmo escolar, sendo atualmente desconhecida, e de determinação extremamente complexa, a relação custo/benefício quando de sua utilização.

O benefício para os casos secundários domiciliares não foi além daquele observado nos casos primários, mas alguns especialistas mantêm indicação do uso do ACV oral nesses casos domiciliares secundários, nos quais se espera uma evolução mais grave da doença.

O Comitê da AAP enfatiza a necessidade de utilização do ACV oral, iniciado dentro das primeiras 24 horas de início do exantema da varicela, nos seguintes grupos de pacientes com risco de evolução para a forma grave da doença: a) pacientes sadios com idade igual ou superior a treze anos, na ausência de gravidez;

b) crianças com idade superior a doze meses, com doença cutânea ou pulmonar crônica, bem como aquelas recebendo terapia prolongada com salicilato;

c) crianças recebendo corticoterapia em aerosol, intermitente ou por tempo curto: estes pacientes não costumam ter comprometimento do estado imunológico. Porém, como não há dados que confirmem esta suposição, podem também ser considerados na utilização da terapêutica precoce com o ACV oral.

É importante salientar que a criança imunocomprometida pelo uso de corticóide em altas doses deve receber, no tratamento da varicela, o ACV por via venosa.


Quando indicado, o ACV por via oral deve ser iniciado dentro das primeiras 24 horas de instalação da varicela, por cinco dias, na dose de 200 mg/kg, quatro vezes ao dia (máximo de 800mg quatro vezes ao dia).

Adultos sadios com varicela que receberam ACV oral (800 mg, quatro vezes ao dia, por cinco dias) dentro das 24 horas de início do exantema evoluíram com discreta redução no tempo de duração da doença e no absenteísmo ao trabalho.

Não há dados relacionados ao emprego de ACV oral nas infecções neonatais causadas pelo VVZ.

Embora bem tolerado e associado a pouca toxicidade, ainda não foi determinada a atuação do ACV a longo prazo, sobre o concepto, não sendo rotineiramente indicado seu uso durante a gravidez. Entretanto, grávidas com varicela grave, especialmente se acompanhada de pneumonia, devem utilizá-lo. Também não há informações sobre o uso do ACV em grávidas que manifestem zoster, presumindo-se ser de pouca utilidade por se tratar, na maioria das mulheres em idade procriativa, de doença auto-limitada.

O ACV tópico não é útil contra VVZ.

Uso do Aciclovir em contatos

Para tornar-se ativo, o ACV necessita de fosforilação, por ação de enzimas produzidas pelas células infectadas pelo VVZ, sendo incorporado como terminação da cadeia do DNA viral. Age também inibindo a DNA polimerase do VVZ. Logo, não deveria ser empregado em contatos de doentes com infecção pelo VVZ. (Há necessidade de maiores estudos sobre a duração da imunidade instalada após o emprego do ACV, em contatos, durante a fase final do período de incubação da varicela, a fim de se avaliar a eficácia da droga nesse grupo).

IMUNIZAÇÃO PASSIVA

Estudos iniciais, controlados, demonstram que a imunoglobulina varicela-zoster (ZIG), administrada a contatos domiciliares suscetíveis dentro de 72 horas da exposição, poderia evitar a manifestação clínica da doença. Avaliações adicionais, não controladas, realizadas em imunocomprometidos com alto risco de desenvolver varicela grave, tais como crianças leucêmicas em quimioterapia de manutenção, indicaram que o emprego da imunização passiva, dentro de três a cinco dias da exposição domiciliar, modificou a doença na maior parte dos casos, pois ela se manifestou de maneira branda ou sub-clínica. A ZIG, preparada do plasma de doadores com zoster, foi suplantada pela imunoglobulina hiperimune ao vírus varicela-zoster (VZIG), que advém do plasma de doadores sadios com alto título de anticorpos para o VVZ. O conteúdo de anticorpos e eficácia protetora das duas preparações é similar, sendo a VZIG mais disponível. A administração da VZIG pode prolongar o período de incubação da varicela.

A imunoglobulina humana anti-varicela-zoster (IGHVZ), dentro das 96 horas pós-contágio, deve ser empregada nos seguintes grupos de pessoas: (a) crianças imunodeprimidas;

(b) grávidas, particularmente no primeiro trimestre de gestação;

(c) RN pré-termo com idade gestacional igual ou superior a 28 semanas, hospitalizados, cujas mães não tenham tido varicela;

(d) RN pré-termo com menos de 28 semanas de gestação (ou com menos de 1.000g ao nascimento), hospitalizados, independente de haver ou não relato de antecedente materno de varicela;

(e) RN de mães em que a varicela tenha se manifestado nos cinco dias imediatamente anteriores ao parto ou até 48 horas após.

Estas pessoas receberão a imunização passiva somente se tiverem contato domiciliar contínuo ou se tiverem permanecido junto ao caso índice por pelo menos uma hora em ambiente fechado.

IGHVZ

Dose: 125 U/10 kg; via intramuscular

Dose mínima = 125 U

Dose máxima = 625 U



Como a maioria dos RN imunizados passivamente, se desenvolver varicela, terá infecção de evolução branda ou moderada, o ACV somente deverá ser utilizado naqueles que, após receberem VZIG, manifestarem sinais iniciais de evolução potencialmente grave da doença, tais como rápida evolução de grande número de vesículas, manifestações hemorrágicas e envolvimento respiratório.

Embora recomendada com sucesso para a prevenção da varicela grave nos grupos de risco para a doença, a imunização passiva não está indicada para a prevenção do zoster naqueles pacientes com alto risco de seu desenvolvimento, pois a lesão ocorre mesmo naqueles já com presença de anticorpos anti VVZ.

IMUNIZAÇÃO ATIVA

A vacina de vírus vivo atenuado foi licenciada em 1995, pelo FDA, nos Estados Unidos.

O Comitê de Doenças Infecciosas da AAP recomenda seu emprego rotineiro, em dose única de 0,5 ml por via subcutânea, em crianças sadias de doze meses a doze anos de idade que não tenham tido a doença previamente. Adolescentes com mais de treze anos, sem história anterior de varicela, devem receber duas doses da vacina, com intervalo de 30 a 60 dias.


Intervalos superiores não requerem o emprego de uma terceira dose, deixando apenas o paciente com proteção incompleta durante aqueles meses. O Comitê enfatiza ser opcional a investigação sorológica em indivíduos sadios maiores de dezoito anos, indo além dos seus objetivos as recomendações quanto ao emprego desta vacina em adultos.

A proteção nos vacinados expostos a contatos domiciliares, para qualquer tipo de lesão, é de aproximadamente 70%, sendo superior a 95% contra formas graves da doença. A vacina é muito bem tolerada. Os efeitos adversos mais freqüentes são a dor e eritema no local da injeção, verificados em cerca de 20% das crianças e 25 a 35% dos adolescentes. A varicela, se ocorrer nos vacinados, é de menor intensidade (síndrome “varicela-like”), mas o paciente é potencialmente transmissor do vírus vacinal; assim, os vacinados sadios que desenvolvam exantema devem evitar contato com pessoas imunocomprometidas, enquanto durarem as lesões cutâneas.

A vacina é contra-indicada para pessoas que apresentem história de reação anafilática a qualquer dos componentes da mesma, inclusive neomicina e gelatina; também não deve ser administrada a pessoas com doença grave em atividade, sugerindo-se nesses casos o adiamento da vacinação. Crianças com doenças leves, com ou sem febre baixa, podem ser vacinadas normalmente.

O Comitê não recomenda o emprego rotineiro da vacina a pacientes imunocomprometidos (com imunodeficiência congênita, discrasias sangüíneas, leucemia, linfoma, infecção sintomática pelo HIV ou portadores de doença maligna que estejam recebendo terapêutica imunossupressora). Apenas naqueles entre 12 meses e 17 anos de idade com leucemia linfocítica aguda pode-se indicar a vacinação, desde que a doença esteja em remissão por pelo menos um ano, a contagem de linfócitos seja superior a 700/mm3 e a de plaquetas superior a 100.000/mm3 nas 24 horas precedentes à vacinação. A infecção assintomática pelo HIV também contra-indica a imunização. A vacina não deve ser administrada a mulheres grávidas, não sendo a gravidez materna contra-indicação à vacinação de uma criança.

Apesar da recomendação americana, negando a licença para utilização da vacina em pacientes com doenças neoplásicas, é amplo o seu emprego em crianças com neoplasias, incluindo tumores sólidos, com resposta satisfatória à imunização.

Estudos com as formulações iniciais da vacina anti-varicela indicaram que, se administrada dentro de 72 horas da exposição, poderia evitar a subseqüente doença clínica no contactante. Embora a profilaxia pós-exposição não constitua indicação da vacina aprovada pelo FDA, considera-se que seu uso com este objetivo possa ser efetivo e confira pouco risco. Se a vacina for empregada com este propósito, os pais da criança devem ser informados da possibilidade de ocorrência da varicela apesar da imunização.

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Fonte:

 

http://www.sbp.com.br/show_item2.cfm?id_categoria=24&id_detalhe=943&tipo_detalhe=s

 

 

 


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