Em 1940, Rackemann introduziu este termo para designar a condição na qual não se conseguia identificar nenhum agente desencadeante externo óbvio em pacientes asmáticos.
Características clínicas destes pacientes:
- aparecimento dos sintomas numa fase mais tardia da
vida;
- quadro clínico usualmente mais grave;
- ausência de história familial de asma ou alergia;
- predominância do sexo feminino;
- maior frequência de pólipos nasais;
- sensibilidade à aspirina.
Frequentemente, o início dos sintomas é precedido por um episódio semelhante a uma “gripe”.
Estes pacientes não apresentam reatividade cutânea aos antígenos pesquisados mais comuns; a IgE total e as IgE especificas testadas são normais, porém apresentam inflamação na mucosa brônquica, geralmente eosinofílica, o que os faz ter eosinófilos no escarro, podendo também apresentar eosinofilia no sangue
Ainda que não seja um processo desencadeado por alérgenos conhecidos, talvez a asma intrínseca envolva uma outra forma de “alergia”, ou um distúrbio de modulação do sistema imune, os quais produziriam, por fim, alterações nas vias aéreas semellhantes às da asma alérgica. Tem surgido evidências que apóiam esta suposição:
- um auto-anticorpo dirigido contra um antígeno epitelial de
55kDa foi identificado em um número significativo de
pacientes com asma intrínseca.
- tanto a asma intrínseca quanto a asma ocupacional apre
- sentam um número aumentado de linfócitos CD8 na parede das vias aéreas, células que são predominantemente citotóxicas, capazes de reconhecer antígenos endógenos e envolvidas na resposta a agentes infecciosos intracelulares, células tumorais e em processos auto-reativos.
Pode-se levantar a hipótise de que a asma intrínseca seja uma forma de doença auto-imune.
Sequência de eventos na inflamação da mucosa:
O sistema imune das mucosas é quantitativamente, o sistema ativado de células B mais importante do organismo, e contém mais de 80% das células produtoras de imunoglobulinas, das quais o principal produto parece ser a IgA .
Provavelmente, por uma disfunção, este sistema passa a produzir quantidades expressivas de IgE, imunoglobulina esta que se liga a mastócitos intra-epiteliais ou da lâmina propria.
Contatos subsequentes com os antígenos que desencadearam aquela produção de IgE detonam a degranulação de mastócitos e a liberação de mediadores inflamatórios. Inicia-se assim, a resposta imediata aos alérgenos inalados.
Os mediadores liberados pelos mastócitos podem Ter sua produção induzida pela reação antigeno-anticorpo, ou podem existir já pré-formados no interior dos grânulos dos mastócitos. Cada um deles exerce ações específicas, tais como:
- quimiotaxia de outras células(neutrófilos, eosinófilos e linfócitos);
- vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular;
- formação de microtrombos;
- lesão tecidual;
- proteólise
- ativação de complemento
- aumento da secreção de muco
- contração do músculo liso
Fatores desencadeantes da asma:
- Alergias
- Infecções
- Exercícios fisicos
- Fatores psicossomáticos
- AAS, indometacina e etc
- Ar frio
- Refluxo gastroesofágico
Refluxo gastroesofágico
Caracterizado pela regurgitação ácida, secundária à disfunção do esfíncter esofageano inferior.
Mecanismos pelos quais o RGE induz ou exacerba a obstrução das vias aéreas:
- microaspiração de ácido nas vias aéreas
- reflexo vagal esofago-bronquico levando a broncoconstrição
- refluxo, causando aumento da reatividade bronquica aos diferentes estímulos
Incidência:
Em asmáticos é bem maior que não asmáticos, varia de 30 a 89%.
25 a 30% dos asmáticos com RGE não tem sintomas.
Devido à frequência elevada da associação de RGE e asma brônquica e pelo fato do mesmo ser desencadeante de broncoespasmo, é importante a sua identificação nos portadores de asma.
Deve se investigado RGE nos seguintes casos:
- broncoespasmo relacionado a fatores desencadeantes de refluxo;
- pacientes refratários à terapêutica adequada;
- piora do quadro respiratório com introdução de teofilina;
- presença de asma noturna;
- asma na idade adulta.
Observações:
A microaspiração não parece ser um fator importante no broncoespasmo induzido pelo refluxo.
A asma pode facilitar o RGE devido a hiperinsuflação, tosse e utilização de teofilina.
Quando se introduz o tratamento para RGE se observa melhora dos sintomas digestivos mais precoce que a melhora dos sintomas respiratórios, que podem levar até 12 semanas.
Óxido Nítrico no diagnóstico e acompanhamento das doenças respiratórias
Em 1980 foi descrita uma substância produzida no endotélio, que causava vasodilatação.
Em 1987 – características de NO (óxido nitrico).
Principais funções biológicas:
- participação no sistema imunológico
- neurotransmissão
- vasodilatação
- broncodilatação
Situações clínicas como gravideez, sepse, SARA, hipertensão, glomerulonefrite, cirrose, impotência, neoplasias, etc parecem Ter o NO, seus precursores e seus metabólitos envolvidos em sua fisiopatogenia.
Até pouco tempo atrás, o NO era conhecido somente como agente poluidor da atmosfera, elemento participante da chuva ácida, dos mecânismos de destruição da camada de ozônio e formação de alguns compostos carcinogênicos.
Com as descobertas atuais passou a ser visto como um ítem provavelmente fundamental em quase todas as reações biológicas.
Como o NO é formado e como age?
A síntese ocorre durantae a transformação de L-arginina em L-citrulina sob a ação da enzima sintase do NO (Nos), devendo estar presentes: O2, NaDPH, Ca e outras substâncias.
Vários isômeros da sintase do NO já foram descobertos, inclusive com as suas diferentes características.
As isoformas ditas “constitutivas”, basicamente encontraadas nas células endoteliais (Nos ou tipo I) e nos neurônios (nNOs ou tipo III) produzem NO em pequenas quantidades, em ritmo fisiológico.
O 3º tipo de isômero, denominado de indutível (iNOs ou tipo II), expressa-se sob a ação des citoquinas , endotoxinas, interleucinas outros mediadores inflamatórios. Manifesta-se principalmente em macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliais e musculares lisas dos vasos, mediante a produção de grandes quantidades de NO.
O NO esxercerá diferentes ações, dependendo:
- local de síntese
- quantidade produzida
- do tipo de isoenzima envolvida
- do micro ambiente onde vai atuar
Por exemplo, quando pequenas quantidades são liberadas nos terminais nervosos, o NO atua como neurotransmissor, regulando desde o relaxamento de esfincteres no sistema gastrintestinal até a transmissão de estímulos no sistema nervoso central, em áreas como a memória ou o olfato. Quantidades similaaraes, porém se liberadas pelas células endoteliais, regulam o relaxamento da musculatura lisa adjacente, promovendo vasodilatação.
Produção excessiva sob ação do sistema enzimático iNOS resulta em efeitos citotóxicos, possivelmente mediados por peroxinitrito, produto da reação entre o NO e superóxido.
Outras substâncias voláteis, como monóxido de carbono, etano, pentano e outras não voláteis, como o peróxido de hidrogênio e algumas citoquinas, estão sendo avaliadas como outros possíveis marcadores de doença de vias aéreas.
Papel do Óxido Nítrico no Sistema Respiratório
O NO é um constituinte normal do ar exalado na respiração humana e de animais. O NO funciona como broncodilatador ao agir como neurotransmissor da parcela broncodilatadora do sistema NANC (iNANC).
Além disso , uma substância, que se acredita ser o NO, produzida pelo epitélio brônquico, possui também ação relaxadora da musculatura brônquica. Concentrações altas de NO na árvore traqueobrônquica induzem a hiperemia, exsudação plasmática, secreção de muco e proliferação de linfócitos TH2, os responsáveis pela proliferação eosinofílica, em uma sequência de acontecimentos que caracteriza os fenômenos inflamatórios
NO na Asma:
Aumentos da FE-no (fração de NO no ar exalado) têm sido demonstrados em vários estudos; além disso a fração diminui rapidamente com o uso de corticosteróides, em relação direta com a dose usada, provavelmente por ação na sintase iNOs. Em indivíduos hígidos, o uso de corticosteróides não altera a FE-no, já que nesta situação é mantida à custa do gás produzido via cNOs.
A administração aguda de salbutamol a asmáticos tende a aumentar leve e fugazmente os níveis de FE-no; isto pode ser devido ao efeito mecânico (recrutamento de vias aéreas desobstruidas) ou aumento da área de difusão do gás. A broncoconstrição aguda está associada a redução de FE-no; isto sugere que o calibre da via aérea deva ser sempre considerado quando se está avaliando a FE-no.
NO em DPOC/tabagismo
Sabe-se que a fumaça do cigarro contém grandes concentrações de NO.
Recentemente, com o aprimoramento das técnicas para medida dos gases expirados, verificou-se que tabagismo provoca significativa diminuição do FE-no, em relação direta com a quantidade de cigarros fumados e com o grau de obstrução brônquica. Seja qual for a causa, o resultado é a alteração nos mecanismos de defesa das vias aéreas, facilitando ocorrência de infecções.
Foram feitas medidas seriadas de FE-no em DPOC e os resultados têm sido conflitantes: ora aumentava, ora diminuia a FE-no nesses pacientes.
Apesar de o tabagismo levar à diminuição do FE-no, o fator de necrose tumoral (TNF), uma citoquina pró-inflamatória que induz a expressão da iNOs, está aumentada em pacientes com DPOC, em comparação com os fumantes sem a referida doença.
LEUCOTRIENOS
Antigamente os leucotrienos eram chamados de SRS-A (substância envolvida no choque anafilático).
Existem 4 leucotrienos importantes:
- LTB4
- LTC4
- LTD4
- LTE4
C4, D4 e E4 são conhecidos como leucotrienos cisteínicos (contém um peptídio ligado – cisteína).
Eles são produzidos por células inflamatórias (mastócitos, eosinófilos, basófilos e macrófagos) em resposta a estímulos mediados por IgE e não IgE.
Os leucotrienos cisteínicos são degradados rapidamente no espaço extracelular e no fígado para produtos inativos. O leucotrieno B4 tem ação quimiotática para os neutrófilos e não tem importância na asma.
Os efeitos dos leucotrienos cisteínicos são mediados pela ligação e atuação de dois receptores específicos, designados CysLT1 e CysLT2.
Os receptores CysLT2 mediam a contração de células musculares lisas da vênulas pulmonares. As ações dos CysLT1 incluem a contração do músculo liso das vias aéreas, quimiotaxia de eosinófilos, permeabilidade vascular aumentada e secreção de muco.
Os leucotrienos cisteínicos podem influenciar a proliferação do músculo liso nas vias aéreas, o que pode Ter grande importância no remodelamento das mesmas.
Em culturas de células e estudos animais, LTD4 potencializa a proliferação induzida por mitógenos de células musculares lisas das vias aéreas. Este efeito pode contribuir para a hiper-responsividade brônquica pelo aumento da massa muscular lisa.
LTC4, LTD4 e LTE4 inalados são l000 vezes mais potentes que a histamina para contrair a musculatura lisa.
Os leucotrienos são mais potentes que outros mediadores inflamatórios, como histamina, prostaglandinas e fator de ativação das plaquetas para aumentar a permeabilidade vascular e a produção de muco.
A inalação de leucotrienos resulta em infiltração eosinofílica das vias aéreas, demonstrada por biópsias de vias aéreas.
Em estudos animais, os leucotrienos parecem influenciar o controle nervoso dos pulmões pelo aumento da responsividade das fibras C aferentes e também dos efeitos das taquicininas, que mediam broncoconstrição e inflamação.
O leucotrieno E4 é excretado na urina e é usado como um marcador da síntese dos leucotrienos.
Tipos de Antileucotrienos:
Os antileucotrienos são classificados em inibidores da síntese e antagonistas dos receptores.
Os inibidores de síntese bloqueiam ou a 5-lipoxigenase ou a proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP). Os inibidores da 5-lipoxigenase são derivados do ácido hidroxâmico, com propriedades antioxidantes que inibem o átomo de ferro na molécula da 5-lipoxigenase. O inibidores da FLAP bloqueiam o sítio de ligação para o acído araquidônico na molécula da FLAP e impedem seu metabolismo.
Existem duas condições nas quais as
terapeias anti-leucotrienos podem Ter vantagens particulares sobre outras drogas:
- a asma induzida por exercício. O efeito é duradouro e pode ser preferível ao uso de B2 agonistas preventivos de curta duração, que podem ser necessários com frequência, como em crianças que se exercitam muitas vezes, ou em adultos que realizam trabalhos que exigem esforços repetidos.
- A Segunda condição é a asma induzida por aspirina, situação que deve ser pesquisada, especialmente em pacientes com asma grave ou de difícil controle.
