D.P.O.C.
A doença pulmonar obstrutiva crônica caracteriza-se pela limitação crônica ao fluxo aério.
O tabagismo é responsável por 75% dos casos de brônquite crônica; 80% dos casos de enfisema pumonar e 80% dos casos de câncer de pulmão (doenças tabaco –associadas). Apenas 5% dos fumantes desenvolvem D.P.O.C. por razões desconhecidas.
A Bronquite crômica relacionada ao tabagismo resulta da ação irritativa dos componentes inalados, levando à inflamação dos brônquios e hipertrofia das glândulas mucíparas, com consequente aumento da secreção de muco, disfunção ciliar, estratificação do epitélio e fibrose.
A disfunção ciliar consiste tanto na modificação da função dos cílios quanto na sua perda desfinitiva.
No Enfisema ocorre um desequilibrio entre os mecanismos protetores e destruidores do parênquima pulmonar, com consequente ruptura de septos, levando à redução do recolhimento elástico do pulmão, concorrendo para a diminuição do fluxo aéreo expiratório e aprisionamento de ar alveolar. A ruptura de septos resulta do aumento da elatase produzida pelo maior número de macrófagos e neutrófilos alveolares ativados, presentes nos fumantes.
O fumo também inativa a alfa-1-antiprotease através de seus oxidantes, deixando a elastase livre para destruir a elastina, que faz parte da arquitetura pulmonar.
Uma teoria bastante difundida é de que infeções bacterianas crônicas ou de repetição, iniciem e perpetuem a lesão das vias aéreas. Segundo essa teoria as bactérias provocam a liberação de mediadores inflamatórios que prejudicam os mecanismos de defesa, como o clearance mucociliar, além de lesar proteínas relacionadas à estrutura pulmonar, facilitando o aparecimento de novas infecções. Caracteriza-se assim um ciclo vicioso de infecção e inflamação, cuja resultante é a progressão da doença em pequenas vias aéreas e consequentemente limitação crônica do fluxo aéreo.
As principais causas de exacerbações agudas de brônquite crônica:
- infecções virais ou bacterianas
- poluição ambiental
- fatores alérgicos
Estima-se que a etiologia bacteriana seja responsável pela metade a 2/3 dos casos. Os patógenos predominantes são: Haemophilus influenzae, seguido pelo Streptococcus pneumonia e a Moracella catarrhalis.
Mecanismo Oxidativo na Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo
Espécies reativas tóxicas de oxigênio
Dentre as ERTOs destacam-se o átomo de hidrogênio e a molécula de oxigênio (O2), principal representante desta classe. Durante o metabolismo celular normal a redução completa de uma molécula de oxigênio leva à formação de uma molécula de água (H2O) na mitocôndria; porém, sua redução incompleta origina diversas espécies reativas. Concomitantemente a isso, ocorre produção de espécies reativas de oxigênio por auto-oxidação de peequenas moléculas e por atividade de certas enzimas , principalmente neutrofílicas, macrofágicas e monocíticas, que têm papel fundamental na atividade bactericida. Quando este equilíbrio fisiológico é rompido, a produção excessiva de espécies reativas de oxigênio pode levar a dano tissular.
As espécies reativas de oxigênio formam ligações covalentes irreversíveis com uma série de estruturas celulares, entre as quais lipídeos, ácidos nucleicos e polissacarídeos.
A ligação com lipídeos insaturados, em particular, leva a um processo de peroxidação com posterior alteração de permeabilidade das membranas e perda de função.
Os ácidos nucleicos têm suas basess nitrogenadas modificadas, possibilitando o fenômeno de mutações.
Os polissacarídeos, por sua vez, ao reagirem com ERTOs, sofrem despolimerização e consequente perda de função. Os oxidantes também estimulam a produção de tromboxano e fibroblastos, além de alterarem a permeabilidade capilar. Isso explica o porquê do crescente interesse da participação das ERTOs na fisiopatologia da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).
O endotélio vascular também participa da gênese destas espécies reativas mediante a síntese do óxido nítrico (NO), que é um potente vasodilataador, inibidor da agregação plaquetária e inibidor da aaderência de neutrófilos. O NO em contato com o ânion superóxido (O2-) origina o peroxinitrito (ONOOO4-), espécie altamente citotóxica e ficam inibidas as suas ações.
A xantina oxidase (XO), enzima existente em diversos órgãos tais como intestino, pulmão, fígado e coração, também é importante fonte endógena de geração de O2- no meio extracelular.
Outras fontes endógenas de ERTOs são as células inflamatórias, particularmente neutrófilos polimorfonucleares e macrófagos. Ao serem requisitadas para realizar a fagocitose, essas células tornam-se ativadas, isto é, ocorre um aumento do metabolismo oxidativo celular, conhecido como explosão respiratória,, com geração de O2- e H2O2, entre outras substâncias oxidativas
Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo
(SDRA)
O conceito de SRDA pressupõe que os achados pulmonares são agudos, sendo importante descartar a pneumopatia pregressa; também é importante descartar insuficiência cardíaca, a qual seria um fator a mais para o extravasamento de líquido para os alvéolos. Assim sendo, o achado radiológico típico, descrito como infiltrados alveolares difusos, deve-se aliar a um nível de pressão capilar pulmonar normal ou baixo, geralmente próximo a l5 mmHg.
Fazem parte do conceito também dois outros achados constantes, que são a refratariedade a frações elevadas de oxigênio, o que caracteriza o “ shunt “, e a complacência pulmonar reduzida, denotando os pulmões rígidos já na fase inicial do processo.
Em 1994 foi realizado um consenso entre pesquisadores norte-americanos e europeus para normatização da SDRA e estabeleceu-se a existência de uma outra entidade clínica, a lesão pulmonar aguda (LPA), que é considerada um espectro clínico com alterações morfológicas e funcionais muito semelhantes à SDRA, e o limite entre elas é arbitrário.
A única diferença entre as duas situações é o grau de oxigenação; enquanto na LPA a relação PaO2/FiO2 é menor que 300, na SDRA esta relação é menor 200, independentemente do PEEP empregado.
FISIOPATOLOGIA
O principal achado fisiopatológico na SDRA é o edema pulmonar, que ocorre por aumento de permeabilidade. Esse aumento de permeabilidade ocasiona passagem de líquido e células para o interstício e interior dos alvéolos, provocando intensa alteração na troca gasosa por inadequação da relação ventilação/ perfusão . O quadro acompanha-se de intenso colapso alveolar por inativação aliada à produção inadequada de surfactante, hipertensão pulmonar e alterações microvasculares difusas, não só pulmonares, mas também em múltiplos órgãos. Dessa forma, é fácil compreender a razão de haver falência de múltiplos órgãos, encontrada com grande frequência na síndrome, o que é um indicador de mau prognóstico.
Acredita-se que em fases iniciais da lesão pulmonar, fatores quimiotáticos para neutrófilos sejam produzidos e responsabilizados pelo recrutamento destas células no pulmão, esses fatores seriam substâncias produzidas por macrófagos alveolares tais como a interleucina-1 (IL-1), o fator de necrose tumoral (TNF), a interleucina-8 (IL-8); outras substâncias liberadas pelos macrófagos incluem fator ativador de plaquetas(PAF), os metabólicos do ácido aracdônico, componentes do sistema complemento, fragmentos de elastina e colágeno.
Os neutrófilos sequestrados em nível pulmonar são responsáveis pela liberação de produtos altamente lesivos como radicais oxidantes, enzimas proteolíticas e metabólitos do ácido araquidônico, que agem no sentido de aumentar a permeabilidade capilar pulmonar.
Pacientes com neutropenia grave também são capazes de desenvolver o quadro de SDRA. A partir desta observação, começou-se a questionar a unicidade da teoria do neutrófilo e complemento, passando-se a estudar outras maneiras de promover a lesão pulmonar com menor participação do neutrófilo. A partir daí, começou-se a estudar os efeitos da endotoxina, não mediada pelo complemento, as reações desencadeadas pelos macrófagos e os efeitos das citoquinas.
Os macrófagos alveolares são alterados funcionalmente pela endotoxemia. Assim como os polimorfonucleares, os macrófagos podem lesar diretamente as células próximas. Apresentam um sistema de membrana que permite a síntesse e liberação dos ânions superóxido e peróxido de hidrogênio; secretam proteases e vários produtos metabólicos do ácido araquidônico. São também células imunorreguladoras, através da liberação de mediadores de comunicação intercelular, as chamadas citoquinas.
ESTRESSE OXIDATIVO NA LPA/SDRA
Embora haja evidências em estudos experimentais de que ocorre participação das ERTOs no desenvolvimento da LPA/SDRA, são poucos os estudos em humanos.
Em modelos animais, a formação do edema associada à vasoconsstrição é observada quando espécies reativas tóxicas, ou mesmo sistemas oxidantes como o da xantina oxidase, são administrados em pulmões de coelhos.
Em pulmões humanos com LPA/SDRA, a análise imunoistoquímica revela que quanto maior a gravidade da lesão, maior a quantidade de resíduos de nitrotirosina. Estes resíduos são produtos da degradação do radical peroxinitrito (ONOO-) que, po sua vez, originou-se da reação entre óxido nítrico (NO) e O2-. É sabido que as ERTOs podem contribuir para a instalação da LPA/SDRA através da inativação de antiproteases e da depleção de antioxidantes.
Atualmente, aceita-se que a disfunção endotelial é ponto fundamental na instalação da SDRA. Evidências consideráveis indicam que diversas ERTOs podem mediar lesão endotelial, particularmente quendo esta lesão por dependente de neutrófilo. Os argumentos favoráveis a este fenômeno incluem :
- necessidade de contato fisico entre o neutrófilo e o endotélio;
- a confirmação de que produtos da peroxidação lipídica causam lesão e
- o conhecimento de que antioxidantes inibem o efeito dos neutrófilos.
O mecanismo básico da disfunção endotelial ainda é desconhecido; porém, acredita-se que esteja associado à sintese e liberação defeituosas do NO.
Grande prte das ERTOs presentes na LPA/SDRA origina-se de células inflamatórias localizadas nas vias aéreas e na circulação. A ativação neutrofílica com a liberação de ERTOs leva a um aumento da permeabilidade pulmonar. Os estímulos mais comuns para a ativação destas células são as infecções bacterianas, citocinas, como o TNF, o PAF e a endotoxina.
Do ponto de vista clínico ainda é difícil situar a correta participação das ERTOs na gênese da LPA/SDRA; porém existem vários estudos que sugerem a participação do estresse oxidativo em pacientes com SDRA; são eles:
Aumento das ERTOs:
- aumento do H2O2 exalado
- inativação de antiproteinases no LBA
- diminuição dos níveis de GSH (glutationa reduzida) em LBA
- Presença de Fe++ em LBA e plasma
- Aumento de produtos da peroxidação lipídica
- Aumento da atividade da xantina oxidase plasmática
- Aumento dos níveis de hipoxantina plasmática
Diminuição de antioxidantes
- diminuição dos níveis de ascorbato
- diminuição de tocoferol
- diminuição da ceruloplasmina no plasma
- diminuição da transferrina no plasma
Perspectivas terapêuticas antioxidantes em relação SDRA:
Em ovelhas com SDRA, a infusão de SOD diminui a lesão pulmonar induzida por endotoxina (diminuição da pressão em artéria pulmonar, da resistência vascular pulmonar e da permeabilidade microvascular), mas não por TNF. Acredita-se que esta variabilidade de resultados seja secundária à curta meia-vida da SOD e à sua capacidade limitada de penetrar nas células. A fim de melhorar a eficiência da enzima, tem-se tentado acoplá-la com moléculas de polietilenoglicol (PEG-SOD), a fim de aumentar a atividade intracelular da SOD.
Outra estratégia antioxidante é inibir a geração de sistemas oxidativos por meio da quelação do ferro ou da inibição da própria xantina oxidase. Resultados satisfatórios têm sido encontrados em modelos animais que usam desferoxamina como quelante do ferro ou alopurinol como inibidor da XO. Têm sido empregada suplementação dietética em pacientes com LPA/SDRA com antioxidantes não enzimáticos como a viatamina E, a n-acetilcisteína(NAC) e a dimetiltiouréia (DMTU), por exemplo em um estudo duplo cego prospectivo com 66 pacientes com SDRA o uso da NAC não demonstrou melhora em índices de agressão pulmonar ou melhora na sobrevida.
Conclusão, é evidente que as ERTOs contribuem definitivamente para a LPA/SDRA tanto em modelos animais quanto em seres humanos, porém a intervenção terapeutica com antioxidantes em humanos não tem mostrado eficiência.
