Genética/Clonagem/Terapia gênica - As Glicogenoses: Doenças de armazenamento de glicogênio
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Genética/Clonagem/Terapia gênica

As Glicogenoses: Doenças de armazenamento de glicogênio

06/09/2008

 

 

 

INTRODUÇÃO

Um número de síndromes genéticas tem sido identificado e que resultam de algum defeito metabólico na síntese ou catabolismo de glicogênio. A categoria mais bem compreendida e a mais importante inclui as doenças de armazenamento de glicogênio resultantes de deficiência hereditária de uma das enzimas envolvidas na síntese ou degradação seqüencial de glicogênio. Dependendo da distribuição no tecido ou órgão da enzima específica no estado normal, o armazenamento de glicogênio nesses distúrbios pode ser limitado a poucos tecidos, ser mais difundido embora não afete todos os tecidos ou ser sistêmico na sua distribuição.

O significado de uma deficiência enzimática específica é mais bem compreendido a partir da perspectiva do metabolismo normal do glicogênio. Como é bem conhecido, o glicogênio é uma forma de armazenamento da glicose. A síntese de glicogênio começa com a conversão de glicose a glicose-6-fosfato pela ação de uma hexoquinase (glicoquinase). Uma fosfoglicomutase em seguida transforma a glicose-6-fosfato em glicose-1-fostato, que por sua vez é convertida em uridina-difosfoglicose. Um polímero muito grande e altamente ramificado é em seguida construído contendo acima de 10.000 moléculas de glicose ligadas entre si por ligações de a -1,4-glicosídio. A cadeia e os ramos colaterais do glicogênio continuam a ser alongados pela adição de moléculas de glicose mediadas por glicogênio-sintetases. Durante a degradação, fosforilases distintas no fígado e músculo separam quebrando a glicose-1-fostato do glicogênio até que cerca de quatro resíduos de glicose permanecem em cada ramo, deixando um oligossacarídeo ramificado chamado dextrina limite. Isto pode ser degradado mais apenas pela enzima desramificante. Em adição a essas vias principais o glicogênio também de degradado nos lisosomos pela maltase ácida. Se os lisosomos são deficientes nesta enzima, o glicogênio contido dentro deles não é acessível à degradação pelas enzimas citoplasmáticas como as fosforilases.

Com base nas deficiências enzimáticas específicas e nos quadros clínicos resultantes, as glicogenoses têm, sido tradicionalmente divididas em uma dúzia ou mais de síndromes, designadas por numerais romanos. De uma forma geral, as glicogenoses podem ser divididas em quatro grupos:

à Formas hepáticas. Conforme é bem conhecido, o fígado é uma peça chave no metabolismo do glicogênio. Ele contém enzimas que sintetizam glicogênio para armazenamento e que finalmente o quebram em glicose livre, que é em seguida liberada no sangue. Uma deficiência herdade das enzimas hepáticas que estão envolvidas no metabolismo do glicogênio portanto leva não apenas ao armazenamento de glicogênio no fígado como também a uma redução no nível sangüíneo de glicose (hipoglicemia). A deficiência da enzima glicos-6-fosfatase (doença de von Gierke ou glicogenose tipo I) é um exemplo da forma hepática-hipoglicêmica da doença de armazenamento de glicogênio. Outros exemplos são: deficiência da enzima desramificadora (doença de Cori ou glicogenose tipo III), deficiência de fosforilase hepática (doença de Hers ou glicogenose tipo VI) e outros exemplos como a deficiência de fosfoquinase b hepática (glicogenoses tipos VIII ou IX). 

à Formas miopáticas. Nos músculos estriados, ao contrário do fígado, o glicogênio é utilizado predominantemente como fonte de energia. Isto é derivado pela glicólise, que leva no final à formação de lactato. Se as enzimas que servem de combustível para a via glicolítica estiverem deficientes, o armazenamento de glicogênio ocorre nos músculos e está associado com fraqueza muscular em razão da produção prejudicada de energia. Os exemplos nesta categoria incluem deficiências da fosforilase muscular (doença de McArdle ou glicogenose tipo V) e deficiência da fosfofrutoquinase muscular e outras (glicogenose tipo VII). 

à Formas específicas. Doenças de armazenamento de glicogênio associadas com deficiência de a -glicosidades e falta de enzima ramificadora não se adaptam nas categorias descritas acima. Elas estão associadas como o armazenamento de glicogênio em muitos órgãos. A maltase ácida é uma enzima lisosômica de glicogênio, e dessa maneira, sua deficiência leva ao armazenamento lisosômica de glicogênio (doença de Pompe ou glicogenose tipo II). Outra glicogenose de forma específica é a deficiência da enzima desramificadora (doença de Andersen ou glicogenose tipo IV).

DESENVOLVIMENTO

TIPO I: DOENÇA DE von GIERKE

A deficiência de glicose-6-fosfatase é um distúrbio genético autossômico recessivo que incide em uma de cada 100.000 a 400.000 pessoas. Este distúrbio costuma manifestar-se já nos primeiros 12 meses de vida através da hipoglicemia sintomática ou pela detecção de hepatomegalia. Pacientes ocasionais experimentam hipoglicemia no período neonatal imediato e alguns raros nunca chegam a apresentar hipoglicemia. Os achados característicos incluem uma face arredondada e bochechuda, um abdome protuberante devido à acentuada hepatomegalia e extremidades finas. A hiperlipidemia pode causar xantomas eruptivos e lipemia retiniana. A esplenomegalia não se manifesta ou é descrita, embora um aumento vultoso do lobo hepático esquerdo possa ser confundido com esplenomegalia. O crescimento geralmente é normal durante os primeiros meses de vida; posteriormente, sobrevem retardo no crescimento e a adolescência sofre atrasos. O desenvolvimento metal costuma ser normal, exceto nos casos de lesão por hipoglicemia.

Como já foi dito é uma deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, a expressão clínica desta alteração é muito diferente da de outras formas de glicogenose. Por exemplo. A hipoglicemia produzida pelo jejum pode ser extrema e, em combinação com acidose láctica, a hiperlipidemia, caracteriza os pacientes do tipo I. o mecanismo responsável pelas alterações marcantes do metabolismo dos carboídratos, foi recentemente revisada e resulta sobretudo da produção excessiva de substrato em resposta à queda da glicose sangüínea.

Tratamento: A reversão documentada destas anormalidades através do tratamento que mantém os níveis da glicose sangüínea entre 80 a 90 mg/dl fortalece o postulado de que estas alterações resultam de repostas hormonais à hipoglicemia. A intervenção terapêutica tem sido avaliada mais profundamente em pessoas com esses defeitos do que em quaisquer outras. Como resultado, tem sido possível elaborar um controle dietético razoavelmente eficaz para estes pacientes, o que assegura um desenvolvimento favorável até a idade adulta. 

TIPO II: DOENÇA DE POMPE

É a deficiência de a -glicosidades, é uma enfermidade do armazenamento lisosômico. A incidência é desconhecida, mas parece ser superior a um em 100.000. o distúrbio não se associa com hipoglicemia, cetose ou outras anormalidade do metabolismo intermediário.

A forma que se instala na primeira infância manifesta-se nos primeiros seis meses de vida e pode já existir por ocasião do nascimento. As manifestações clínicas incluem hipotonia e fraqueza musculares esqueléticas, cardiomegalia maciça, macrogrossia e graus variáveis de hepatomegalia. As enzimas musculares, como a creatinofosquinase e aldolase, costumam estar elevadas e o ECG pode evidenciar complexos QRS amplos e um intervalos PR encurtado. Podem estar presentes fraqueza motora e retardo do desenvolvimento. O óbito ocorre nos primeiros dois a três meses de vida e, na maioria das vezes, é secundário ao comprometimento cardíaco.

A forma juvenil apresenta características sugestiva de uma forma progressiva de distrofia muscular. Estes pacientes apresentam anormalidade de marcha, sem sinais e sintomas cardíacos. Uma forma adulta ainda mais branda manifesta-se como fraqueza muscular esquelética entre a terceira e Quinta década de vida.

O diagnóstico específico é firmado pelo ensaio enzimático em material de biopsia oriundo do músculo e do fígado. O diagnóstico pré-natal é confiável e tem sido muito empregado para a forma infantil.

Tratamento: Foram tentados vários processos de terapia com infusão enzimática, sem muita eficácia.

TIPO III: DOENÇA DE CORI     

A doença de Cori, também chamada deficiência da enzima desramificadora, é um distúrbio autossômico recessivo e pode ser considerada com uma das mais comuns deficiências do armazenamento do glicogênio. Os pacientes costumam apresentar hipoglicemia e hepatomegalia durante o primeiro ano de vida. Essa doença causa miopatia esquelética e, em alguns casos, cardíaca que pode ser agravada em adultos, podendo até incapacitá-lo.

A doença de Cori pode ser dividida como tipo IIIb, vista em pessoas que não apresentam comprometimento muscular e tipo IIIa, quando o paciente apresenta deficiência enzimática tanto no fígado como no músculo. Cerca de 80% dos pacientes apresentam hipoglicemia de jejum, já que a resposta da glicose à administração do glucagon ou da adrenalina é anormal nesta situação.

Verifica-se, também, que o teste de tolerância à galactose costuma ser bem satisfatório, assim como o lactato sangüíneo, porém o nível de cetose chama a atenção.

Para se definir o diagnóstico faz-se a análise do glicogênio e a dosagem da enzima desramificadora através de amostras de decido do paciente. Logo vê-se que o teor de glicogênio nas hemácias e no fígado aumenta na maioria dos indivíduos afetados, no entanto o teor de glicogênio no músculo aumenta em apenas alguns dos pacientes.

As experiências mostram que a definição do diagnóstico por ensaio enzimático é muito mais complicada, tanto por problemas metabólicos quanto pela heterogeneidade genética. Portanto a documentação da estrutura anormal de glicogênio é um achado muito mais consistente, mediante o emprego de técnicas espectrofotométricas. Assim, embora seja possível fazer o diagnóstico de alguns pacientes através das hemácias, leucócitos ou fibroblastos. É preferível documentar a estrutura anormal do glicogênio e a deficiência enzimática diretamente pelo material extraído do fígado ou do músculo. 

Tratamento: É importante que o paciente se alimente muito bem. A glicogênese é normal, sendo que o paciente deve ingerir galactose, frutose ou proteínas para ajudar a manter a glicemia. Por isso, a dieta deve incluir uma quantidade alta de calorias sob a forma de proteínas, mas é importante ingerir carboídratos, correspondente a 40 a 50% do total. Às vezes uma simples refeição é suficiente para evitar a hipoglicemia, no entanto pode ser necessária uma alimentação por cateter nasogástrico ou terapia com amido de milho para as crianças gravemente comprometidas.

A enzima desramificadora, também chamada de amido-1,6-glicosidase, faz uma cisão hidrolítica dos laços a -1,6 (ligações glicosídicas que unem resíduos de glicose ramificando a cadeia de glicogênio) na glicogenólise. A falta dessa enzima causa o acúmulo de um polissacarídeo do tipo dextrina limite (C6H10O5)n.xH2O. 

TIPO IV: DOENÇA DE ANDERSEN 

A deficiência da enzima ramificadora, também conhecida como doença de Andersen ou glicogenose do tipo IV tem origem em uma anomalia genética, ou seja, é causada por um gene autossômico recessivo e é considerada como uma moléstia rara, esse gene afeta a produção da enzima amilo(1,4-1,6)trans-glicosidase, causando uma amilo-pectinose no indivíduo afetado.

Neste caso o glicogênio não é ramificado, assim, adquire uma forma muito longa, ou seja, não apresenta as ligações ?-1,6 glicosídicas, que permite a condensação do glicogênio que, dessa forma, torna-se menos eficiente na sua função de armazenar a glicose e, ao ser "lisada", a liberar glicoses, como pode ser visto no esquema.

Com tais deficiências surge um problema para o indivíduo afetado: os órgão que devem armazenar o glicogênio (principalmente o fígado e os músculos) começam a sofrer as conseqüências desta doença, ou seja, o indivíduo passa a sofrer de hepatoesplenomegalia (aumento do fígado e do baço), e a partir daí uma insuficiência hepática; além de uma miopatia (hipotonia e atrofia muscular) e retardo do crescimento.

A doença de Andersen pode ser identificada através de alterações laboratoriais como por exemplo as verificadas em ensaio enzimático no fígado, músculos, leucócitos ou fibroblastos e pela análise de glicogênio, que não chama atenção pelo seu teor mas sim pela sua estrutura anormal. Há uma ausência de hipoglicemia, porém com alterações típicas de patologias hepáticas graves. O diagnóstico pode ser feito também por meio de cultura de células amnióticas. 

Tratamento: É uma patologia letal, geralmente o indivíduo morre entre 3 e 4 anos de vida, embora possa haver uma variação mais amena podendo evoluir de um modo mais benigno. 

TIPO V: DOENÇA DE McARDLE 

A síndrome de McArdle ou glicogenose do tipo V é causada pela deficiência de miofosforilase. Os portadores dessa doença apresentam dificuldades em realizar exercícios físicos. Seus músculos apresentam um elevado teor de glicogênio (entre 2,5 e 4,1%), no entanto, seu sangue possui pouco lactato sangüíneo após a liberação de glucagon ou adrenalina, indicando que a fosforilase hepática está em seu nível normal. Existem casos relatados em que a mioglobinúria apresenta um achado associado.

A fosforilase atua nas ligações entre as glicoses não ramificadas (ligações a -1,4 glicosídicas), desligando-as e liberando uma molécula de glicose-1-P, como pode ser visto no esquema.

O paciente com tal deficiência apresenta sintomas de dor e cãibras após os exercícios. Eles são, sob outros aspectos, normais, não apresentando distúrbios hepáticos, musculares ou cardíacos.

Para diagnosticar a doença é feito, com grande eficiência, um teste isquêmico de exercícios. Assim, o diagnóstico é definido por uma documentação do teor elevado de glicogênio e de uma redução na atividade da fosforilase no tecido muscular biopsiado, já que é sabida a sua região de depósito (regiões subsarcolêmicas do músculo).

Hoje, sabe-se que o número de homens afetados é superior ao de mulheres e o gene para a miofosforilase localiza-se no cromossoma 11, em consonância com a natureza autossômica recessiva dessa doença.

Tratamento: Para controlar a deficiência de miofosforilase, deve-se, em primeiro lugar, ter muito cuidado, ou seja, não se deve praticar exercícios físicos vigorosos e deve-se ingerir glicose ou frutose antes de qualquer exercício, mesmo sendo este de pequena intensidade ou pouco vigoroso.

VI: DOENÇA DE HERS  

O diagnóstico de deficiência de fosforilase hepática, foi previamente aplicado a um grupo variado de pacientes que apresentava reduções dos níveis de fosforilase hepática secundárias a diversas causas, mas atualmente é limitado a pacientes nos quais a deficiência de fosforilase hepática corresponde a um defeito primário. Esta dificuldade nosológica é uma conseqüência do fato de que a fosforilase existe tanto na forma ativa quanto na forma inativa e que muitos fatores são capazes de inibir a ativação secundária da enzima. Consequentemente, este diagnóstico exige a documentação do fato de que a fosforilase hepática é deficiente e de que fosforilase b-quinase responsável por uma ativação é normal. O distúrbio provavelmente deve-se a uma mutação autossômica recessiva. 

Tratamento: A maioria dos pacientes tem manifestações semelhantes àquelas verificadas no tipo III, mas numa forma mais branda. O diagnóstico é suspeito a partir de uma hepatomegalia ou de uma hipoglicemia e os pacientes costumam responder a condutas dietéticas semelhantes àquelas empregadas na doença do tipo III.

TIPO VII: DEFICIÊNCIA DE FOSFOFRUTOQUINASE

Essa deficiência manifestas-se com mialgias e fadiga que ocorrem depois de exercícios e representam as manifestações clínicas predominantes. Ao contrário da doença de McArdle, os pacientes com deficiência de fosfofrutoquinase pioram com a ingestão de carboídratos. Os pacientes se apresentam com rabdomiólise e mioglobinúria. A paresia permanente dos membros é menos comum do que na doença de McArdle. Em virtude de deficiência eritrocitária, uma leve anemia hemolítica muitas vezes ocorre e pode ser útil no diagnóstico.

A deficiência de fosfofrutoquinase é transmitida como traço autossômico recessivo. O distúrbio tem um predomínio masculino incomumente acentuado e representação exagerada entre judeus asquenazi. 

Tratamento: A anemia da deficiência não costuma exigir tratamento. A manipulação da dieta não altera os sintomas musculares.

OUTRAS DEFICIÊNCIAS:

TIPO VIII: DEFICIÊNCIA DE FOSFORILASE-QUINASE HEPÁTICA  

Nessa deficiência temos a principal estrutura afetado o fígado, a estrutura do glicogênio não sofre alterações.

TIPO IX: DEFICIÊNCIA DE SINTETASE HEPÁTICA 

Neste caso, na verdade, não temos uma glicogenose e sim uma hipoglicogenose da enzima sintetase hepática. O principal órgão afetado é o fígado e a estrutura do glicogênio não sofre alterações. 

TIPO X: DEFICIÊNCIA DE FOSFOGLICERATO MUTASE  

Nesse raro distúrbio, os pacientes se apresentam com mialgia, cãibras musculares e mioglobinúria depois de exercício intenso. Nenhum outro órgão do sistema é comprometido.

O padrão da herança é provavelmente autossômico recessivo, embora não tenham sido descritas famílias com várias gerações ou parentes acometidos. 

Tratamento: Não se dispõe de tratamento específico.

TIPO XI: DEFICIÊNCIA DE DESIDROGENASE LÁTICA

A desidrogenase lática (LDH) é uma enzima tetramérica composta por duas subunidades, M e H. as isoenzimas da subunidade M predominam no músculo esquelético, enquanto as isoenzimas que contêm a subunidade H são os componentes principais da LDH no coração

Os pacientes com deficiência de LDH-M apresentam intolerância ao esforço, dor muscular e mioglobinúria em adolescentes. Nenhum outro sistema orgânico está envolvido.

A doença pode ser herdada como traço autossômico recessivo. A subunidade M da LDH se localiza no cromosssomo 11. Uma deficiência da subunidade da LDH, a isoforma cardíaca, foi descrita mas não se associa a sintomas do músculo esquelético. 

Tratamento: Atualmente não há tratamento para esse distúrbio.

DIAGNÓSTICO E DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DAS GLICOGENOSES

A análise enzimática, para fins diagnósticos, em tecidos hepáticos ou musculares de todos os tipos de doenças do armazenamento do glicogênio, está atualmente concentrada no Duke medical Center, Divisão de Genética. O diagnóstico pré-natal de três tipos de doenças de armazenamento do glicogênio (tipos II, III e IV) também é possível, sendo realizado através de culturas de células amnióticas neste laboratório.

CONCLUSÃO

As Doenças de de Armazenamento de Glicogênio, ou Glicogenoses, são de fundo genético, isto é, estão relacionadas a falhas geradas durante a transcrição e tradução de proteínas ou durante a fecundação, ou ainda durante o desenvolvimento embriológico. São patologias raras, de difícil diagnóstico, geralmente letais quando não diagnosticadas já ao nascimento e que se percebidas, com uma dieta específica e exercícios nos casos de distúrbios com fisiopatologia energética muscular, podem até serem controladas

Fonte: http://members.tripod.com/medworks/Bioquimica/glicogenoses.htm

Fonte:

 

http://www.portalfarmacia.com.br/farmacia/principal/conteudo.asp?id=260

 

 


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