Genética/Clonagem/Terapia gênica - A deficiência da biotinidase
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Genética/Clonagem/Terapia gênica

A deficiência da biotinidase

12/12/2008

DEFICIÊNCIA  DA  BIOTINIDASE

HISTÓRICO

A deficiência de biotinidase foi descrita pela primeira vez em 1983 por Wolf. O primeiro caso relatado foi o de um paciente de 10 meses com alopécia, dermatite e hipotonia, responsivos à biotina. Os autores descobriram mais tarde que se tratava de deficiência de biotinidase.

ETIOLOGIA E DEFINIÇÃO

A deficiência de biotinidase é um erro inato da reciclagem da biotina que causa diminuição da biotina livre. É uma desordem hereditária do metabolismo da biotina.

A doença foi considerada autossômica recessiva, porém alguns estudos sugerem a presença de um gene major codominante – responsável por 70% da expressão da atividade da enzima – associado a efeitos menores poligênicos. A atividade da biotinidase ainda sofre modificações por ação ambiental.

BIOTINA

A biotina é uma vitamina hidrossolúvel do complexo B incapaz de ser sintetizada pelo ser humano, sendo elemento obrigatório na dieta. A carência primária da biotina é muito rara pois as necessidades diárias são baixas. As fontes alimentares mais ricas em biotina são: gema de ovo, fígado e rim.

A biotina tem a função de ativação de enzimas, ou seja, funciona como uma coenzima para 4 carboxilases (enzimas biotina-dependentes, que são sintetizadas no organismo humano em forma inativa e, para se tornarem enzimaticamente ativas, necessitam de ligação covalente com a biotina): acetil-CoA carboxilase, piruvato carboxilase, propionil-CoA carboxilase, B-metilcrotonil-CoA carboxilase. São enzimas importantes para a gliconeogênese, síntese de ácidos graxos (lipogênese), e degradação de aminoácidos.

Para esta função a biotina é conservada por reciclagem, que envolve clivagem a partir da biocitina, a forma inativa liberada de carboxilases degradadas. Na deficiência de biotinidase a limitação da disponibilidade da biotina livre resulta em diminuição da atividade das carboxilases dependentes da biotina, uma condição conhecida como deficiência múltipla de carboxilases.

BIOTINIDASE

A biotinidase é uma glicoproteína de produção hepática com finalidade específica de hidrólise, sendo seu principal substrato a biocitina. A biotinidase é a enzima responsável pelo rompimento da ligação biotina à proteína, produzindo biotina livre (WOLF, 1994). Também parece ser responsável por liberar a biotina da dieta, já que as principais fontes de biotina (carne e cereais) contêm biotina ligada à proteína.

MANIFESTAÇÕES BIOQUÍMICAS

As características bioquímicas resultantes incluem acidose metabólica com acidose lática e, freqüentemente, acidúria orgânica. Pode haver também hipoglicemia.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

O quadro clínico da deficiência de biotinidase se expressa por fenótipos variados. Ela é caracterizada, principalmente, por sintomas neurológicos, dermatites e predisposição à infecções. Ataxia, convulsão, alopécia e ceratoconjuntivite são consideradas manifestações expressivas da doença.

A idade de início dos sintomas em pacientes com deficiência total de biotinidase varia de uma semana a dois anos, em média cinco meses. O início dos sintomas pode ser tardio já que, durante a gestação, o feto pode estocar biotina no fígado, por meio de gradiente transplacentário a seu favor, ou pelo fornecimento de biotina livre pela dieta no primeiro ano de vida, principalmente por fórmulas lácteas (o leite de vaca contém duas vezes mais biotina que o leite humano).

Os sintomas neurológicos muitas vezes antecedem os cutâneos. Convulsão é apontada como a manifestação isolada mais comum. Ataxia, atraso no desenvolvimento, hipotonia ou hipertonia também são freqüentes. A forma mais comum de crise convulsiva é a generalizada tônico-clônica, geralmente refratária ao tratamento com anticonvulsivantes.

O sistema nervoso central é comprometido de forma irreversível na maioria dos casos de deficiência total de biotinidase. Este acometimento preferencial pode encontrar explicações no fato de que o cérebro parece ser inábil em reciclar a biotina endógena, ou seja, existe baixa concentração de biotinidase no cérebro. Há ainda relatos de grande concentração e atividade da enzima piruvato-carboxilase no cérebro, devido à alta taxa de utilização de glicose por este órgão. Com a falta de ativação da piruvato-carboxilase, a metabolização do piruvato se dá no sentido de formação do lactato, que é neurotóxico, e seu acúmulo causa os sintomas neurológicos encontrados.

A tomografia computadorizada e a ressonância nuclear magnética podem ser normais ou podem mostrar sinais de edema cerebral, baixa atenuação da substância branca cortical e proeminência dos sulcos corticais e ventrículos laterais, sugerindo atrofia cortical. O lactato acumulado é responsável pela formação de edema e retardo de mielinização. Também pode haver calcificações de gânglios da base. Os distúrbios do sistema nervoso central ainda incluem os sinais oftalmológicos como neuropatia óptica resultante da desordem metabólica. Também podem ocorrer conjuntivite e ceratoconjuntivite.

A hipoacusia neurossensorial também já foi descrita e pode ser resultado de alterações no metabolismo dos ácidos graxos, que estão relacionados ao desenvolvimento do sistema nervoso e resultam em retardo na mielinização, acometendo estruturas como as vias auditivas do tronco cerebral.

As lesões clássicas da pele são a alopécia e dermatites, tanto atópica como seborréica. Há relatos de rash eritematoso difuso e descamações superficiais (pele seca). Estes achados podem ser explicados por alterações no metabolismo dos ácidos graxos.

A disfunção imunológica é representada por susceptibilidade à infecções, com alterações na imunidade celular e humoral, de causa não bem definida. Também já foram relatados distress respiratório e estridor laríngeo.

DIAGNÓSTICO

Os métodos que identificam os portadores de deficiência de biotinidase são baseados na determinação da atividade da enzima (método qualitativo de Wolf).
A pesquisa neonatal da doença tem sido realizada com o intuito de diagnosticar a doença antes das manifestações clínicas, já que o diagnóstico clínico precoce é difícil.

O quadro clínico da deficiência de biotinidase não é específico e pode ser confundido com doenças infecciosas (sepsis), cárdio-respiratórias e gastrointestinais. A acidose lática e hiperamonemia deve levar à suspeita de erro inato do metabolismo.

Deve-se considerar o diagnóstico de deficiência de biotinidase sempre que houver: epilepsia refratária na infância, disfunção imunológica, anormalidade respiratória e lesões de pele ou alopécia na infância.

A deficiência de biotinidase pode ser classificada em parcial e total de acordo com a atividade da enzima. Deficiência parcial é caracterizada nos casos em que o valor da atividade enzimática se situa entre 10 e 30% do valor normal e a total, quando este valor for menor ou igual a 10%. O curso clínico da deficiência parcial é pouco conhecido, mas até agora as pesquisas indicam que a evolução é benigna.

A deficiência de biotinidase também pode ser adquirida em casos de doença hepática crônica.

TRATAMENTO

O tratamento deve ser feito o mais precocemente possível, com a administração de biotina via oral diariamente, na dose de 5 a 20 mg/dia. A escolha da dose ideal ocorre de forma empírica. O tratamento precoce e pré-sintomático com biotina pode prevenir as manifestações da doença.

Nos casos de doença já com manifestações, as alterações metabólicas podem ser revertidas. As lesões cutâneas e a disfunção imunológica melhoram após 1 a 2 semanas. Os sintomas neurológicos não são revertidos totalmente mas melhoram. Ocorre controle das convulsões, retomada das aquisições do desenvolvimento psicomotor, melhora do tônus muscular e da ataxia. A hipoacusia neurossensorial e a atrofia óptica não são reversíveis com o tratamento.

O tratamento deve ser feito sempre que houver suspeita clínica pois a melhora é rápida e não compromete o diagnóstico, isto é, a determinação da atividade da enzima pode ser feita após o início do tratamento com biotina.

 

Fonte:

 

http://www.felipex.com.br/nossa_solidar11.htm

 

 

 

 


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