Hematologia/Sangue

Introdução

É por todos os investigadores reconhecido o papel dos fenómenos tromboembólicos (TE) como principal causa de morte nos países desenvolvidos.¹ No entanto, e apesar de existirem estudos que apontam para que mais de 50% dos doentes que morrem como consequência de uma trombose arterial (TA) ou venosa (TV), possuam um defeito congénito ou adquirido da hemostase,² estas alterações muitas vezes não são investigadas ou documentadas. Tal pode dever-se ao facto de, geralmente, a trombose resultar de uma combinação de causas, factores de risco e condições predisponentes; assim, uma doente portadora do factor V de Leiden (fVL) pode ser assintomática até iniciar contracepção com anticoncepcionais orais (ACO), altura em que desenvolve uma trombose venosa profunda (TVP) que, aparentemente, tem uma causa óbvia, não se prosseguindo a avaliação da doente com um estudo de tendência trombótica.³ Adicionalmente, a identificação daquelas que se julga serem as duas principais causas hereditárias de trombofilia - fVL e mutação G20210A do gene da protrombina (PT) - só recentemente foi feita - 1993 e 1996, respectivamente.

O 3º componente da tríade de Virchow, a hipercoagulabilidade, ganhou assim, nos últimos 20 anos, maior importância na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da trombose.

Estados de Hipercoagulabilidade

Os EHC (ou síndromes trombofílicos) consistem num grupo de perturbações que conferem um ambiente protrombótico e, consequentemente, um risco acrescido para o desenvolvimento e propagação de fenómenos TE.^4,5 Dividem-se, de acordo com a causa, em hereditários ou primários e adquiridos ou secundários (Tabela 1). Os primeiros manifestam-se, geralmente, através de TVP dos membros inferiores, embolismo pulmonar (EP) ou ambos. Apresentações menos comuns são as tromboses das veias superficiais, viscerais, axilares e cerebrais. Em mais de 50% dos casos, a TV é desencadeada por um factor precipitante - cirurgia, imobilização prolongada, gravidez, ACO, terapêutica hormonal de substituição (THS), etc. Alguns EHC hereditários estão também implicados em TA.^1,3,6,7

Resistência à proteína C activada. A resistência à proteína C activada (RPCa) é a causa mais frequente de hipercoagulabilidade hereditária. Resulta, na maior parte das vezes, de uma mutação pontual no gene do factor V (substituição da adenina pela guanina no nucleótido 1691 - G1691A), que leva à troca da arginina pela glutamina na posição 506 do factor V; a proteína resultante denomina-se factor V de Leiden e é resistente à inactivação pela PCa porque perde um dos locais de acção proteolítica desta enzima. A prevalência do fVL ronda os 5% nos indivíduos de raça caucasiana sendo praticamente nula nos de raça negra e nos asiáticos.⁸ Nos heterozigóticos representa um risco 2 a 3 vezes superior ao da população geral para TVP, enquanto que os homozigóticos têm um risco cerca de 80 vezes superior.³ Este risco aumenta significativamente quando estão presentes outros factores de risco como a gravidez, cirurgia, ACO⁹ ou outros. O risco aumentado de TA parece limitar-se apenas às mulheres jovens que apresentem outros factores de risco associados (nomeadamente as fumadoras) e em relação às artérias coronárias.^10,11

Existem ainda outras causas, mais ou menos raras, de RPCa, também responsáveis por um risco aumentado de fenómenos TE.¹²

Mutação G20210A no gene da protrombina. Descrita pela primeira vez em 1996,¹³ esta mutação consiste na substituição da guanina pela adenina na posição 20210 do gene da PT, numa região não transcrita deste gene; pensa-se que tenha como consequência um aumento da sua transcrição, aumentando desta forma a síntese hepática e os níveis de PT no sangue.¹⁴ Resulta num risco aumentado em cerca de 2-3 vezes para o desenvolvinmento de TV ou TA³ e a sua prevalência ronda os 2,5% na população geral;¹⁵ tal como o fVL, é rara nos indivíduos de raça negra e nos asiáticos.

Hiperhomocisteinemia. Pode ser de causa hereditária ou adquirida e representa um risco aumentado de fenómenos TE arteriais e venosos.

A HC é um aminoácido que resulta do metabolismo da metionina e é metabolizado através de uma reacção de remetilação ou de trans-sulfuração. A presença de alterações genéticas nas enzimas que catalisam estas duas reacções origina um aumento dos níveis de HC no sangue, e consiste na explicação para o padrão de transmissão hereditária de algumas formas de HHC. A homocisteinúria homozigótica é uma causa rara que se traduz por uma HHC severa e que resulta de um défice de cistationa β-sintetase.¹⁶ Mais comum é a mutação homozigótica C677T do gene da MTHFR que se traduz por um aumento ligeiro a moderado dos níveis de HC, e está presente em 5-15% dos indivíduos de raça caucasiana e do leste asiático; a sua associação com um risco aumentado para o desenvolvimento de TA e TV é, no entanto, ainda controversa.^3,8,17

As formas adquiridas de HHC causam elevação leve a moderada dos níveis de HC e podem ser causadas por, entre outras: défice de ácido fólico, vitamina B₁₂ e vitamina B₆, hipotireoidismo, idade avançada (cerca de 40% dos idosos com mais de 80 anos tem níveis elevados de HC),¹⁴ e insuficiência renal crónica (IRC).

Défice de antitrombina III, proteína C e proteína S. Já foram descritas inúmeras mutações, de transmissão autossómica dominante (AD), em doentes com défice de PC, PS ou ATIII. Os defeitos podem ser de dois tipos: tipo I (baixa actividade com níveis séricos baixos) e tipo II (baixa actividade com níveis séricos normais - défice funcional).

A ATIII é responsável pela inactivação da trombina e de outras serinoproteases. A sua deficiência tem uma prevalência de 0,02% na população geral, e manifesta-se geralmente por TVP dos membros inferiores, EP ou trombose das veias mesentéricas, em doentes com menos de 35 anos e sem outros factores de risco. A TA é rara, excepto nos casos de mutação homozigótica no domínio de ligação da heparina. A deficiência em ATIII acarreta um risco relativo para TV de 8,1 e uma incidência anual de trombose de 0,87-1,6%, a mais elevada entre todos os STF hereditários.^3,8

A PC actua inactivando o factor Va e o factor VIIIa; necessita da PS como cofactor e é activada pela trombina quando esta se liga à trombomodulina endotelial. A síntese de PS e de PC dá-se no fígado e depende da vitamina K.

Os défices de PC e de PS têm prevalências de cerca de 0,4% e de 0,003%, respectivamente, na população geral,¹⁴ e manifestam-se geralmente da mesma forma: TVP dos membros inferiores, TV mesentéricas, TV renais, tromboses dos seios venosos cerebrais ou tromboflebites superficiais, em indivíduos com menos de 25-30 anos.¹ A incidência anual de trombose é de 0,43-0,72% e de 0,5-1,65% para os portadores de défices de PC e PS, respectivamente.⁸ Os portadores são quase sempre heterozigóticos. Nos portadores homozigóticos, a deficiência apresenta-se precocemente como purpura fulminans neonatal ou através de TV maciças, e é geralmente fatal. De referir ainda que a diminuição dos níveis de PC e de PS pode ter uma causa adquirida.¹

Níveis elevados de factor VIII. A presença de níveis elevados de factor VIII, assim como de outros factores, tem provavelmente uma causa genética, embora esta ainda não esteja identificada,³ e está associada a um risco aumentado para o desenvolvimento de TV. Tem uma elevada prevalência na população geral (cerca de 11% tem níveis superiores a 150UI/dL) sendo que o risco relativo para o desenvolvimento de TV é cerca de 5 vezes superior ao daqueles que têm níveis inferiores a 100UI/dL, e aumenta em 10% por cada 10UI/dL de aumento nos níveis de factor VIII.¹⁸ Existem também causas adquiridas para os níveis elevados de factor VIII, como a gravidez e o uso de ACO.

Sticky platelet syndrome. De transmissão hereditária AD, este síndrome, frequentemente desvalorizado, traduz-se por plaquetas que são “hiperagregáveis” nos testes de agregação plaquetária, e é responsável por um aumento do risco de episódios TE venosos e arteriais, caracteristicamente mais frequentes nos períodos de stress emocional;³ está presente em cerca de 14% dos doentes que experimentam uma TVP, constituindo uma causa de trombofilia relativamente comum e fácil de diagnosticar e de tratar.^2,19

Outros EHC hereditários. Existem ainda outras causas, já identificadas mas muito menos frequentes, de trombofilia hereditária: défice de plasminogénio, défice de tPA, inibidor do tPA em excesso, certas disfibrinogenemias, défice de cofactor II da heparina, activação de factor XIII em excesso e defeito de Wein-Penzing, entre outras.

Síndrome antifosfolipídeo. Apesar de ser uma causa adquirida de trombofilia, o síndrome antifosfolipídeo (SAF) merece particular atenção pois consiste provavelmente no EHC mais frequente,³ sendo uma causa prevalente de TV e também de TA. Está associado à presença de anticorpos (anticoagulante lúpico e anticardiolipina) (LA e ACA) contra neoepítopes de proteínas plasmáticas (entre as quais a β2 glicoproteína I) que se formam, ou são “desvendados”, aquando da sua ligação a fosfolípidos aniónicos. O diagnóstico do SAF é feito com base em critérios clínicos (trombose e/ou complicações da gravidez) e laboratoriais (LA e/ou ACA).²⁰ Enquanto que o ACA pode ser doseado por ELISA, o LA é detectado através do prolongamento dos tempos de coagulação; paradoxalmente, estes anticorpos levam, in vivo e através de mecanismos ainda não completamente conhecidos, a um EHC que pode estar associado a abortamentos de repetição, vegetações valvulares, trombocitopenia, livedo reticularis e várias alterações neurológicas. A prevalência de títulos elevados de anticorpos ACA e LA na população geral situa-se nos 1-5%^1,20 e aumenta com a idade. O risco anual de trombose varia de 1% a 6%, dependendo do título dos anticorpos.

Avaliação do doente com um possível Estado de Hipercoagulabilidade

História clínica. Uma história clínica completa e minuciosa é essencial em todos os doentes com um episódio TE novo.²¹ A data de aparecimento e o tempo de evolução dos sintomas, a existência ou não de comorbilidade, os hábitos medicamentosos, tabágicos e alcoólicos, têm todos de ser documentados. O doente deve também ser interrogado acerca de quaisquer sintomas que possam fazer suspeitar de um qualquer processo neoplásico maligno ou outra doença com envolvimento sistémico. Adicionalmente, informação detalhada acerca de episódios TE prévios, incluindo a sua localização e sintomatologia, a presença ou não de factores de risco, a existência ou não de avaliação diagnóstica prévia e os resultados de quaisquer intervenções terapêuticas realizadas, deve ser obtida. Finalmente, a recolha de uma história familiar cuidadosa é fundamental na avaliação de um possível EHC hereditário.

Exame físico. Deve ser feito dando particular atenção aos aparelhos cardiovascular e respiratório, ao exame do abdómen (averiguando, por exemplo, a existência de hepatoesplenomegalia ou de massas palpáveis) e ao exame dermatológico (procurando sinais de insuficiência venosa crónica, úlceras de estase ou livedo reticularis). As extremidades devem ser examinadas cuidadosamente em relação a possíveis sinais de obstrução vascular periférica, aguda ou crónica.

Consegue-se assim, depois de um fenómeno TE, através de uma história clínica completa e de um exame físico minucioso, descartar ou aumentar a suspeita de um EHC primário ou secundário, e ter a possibilidade de escolher uma linha de orientação e os exames complementares de diagnóstico mais apropriados. Com efeito, um doente jovem com antecedentes familiares “pesados” de acidentes TE, com TV recorrentes, com TV em locais pouco comuns ou com TA, deve fazer pensar num STF hereditário; da mesma forma, um doente idoso com uma TVP, com perda de peso, dor epigástrica e uma massa abdominal palpável, terá provavelmente um carcinoma gástrico.

Avaliação laboratorial. Com a identificação do fVL e da mutação G20210A no gene da PT, a proporção de doentes com TV em que se faz o diagnóstico de um EHC hereditário aumentou significativamente:²² em doentes não seleccionados subiu de 10% para 30% enquanto que em doentes seleccionados, isto é, doentes com suspeita clínica de terem um EHC hereditário, aumentou de 17% para cerca de 70%.⁸

O problema dos custos que actualmente atingem a Saúde desaconselha, no entanto, o uso indiscriminado de um estudo de tendência trombótica como recurso na avaliação de todos os doentes com um fenómeno TE. A avaliação mais criteriosa destes doentes parece consistir então na estratificação dos exames a pedir, de acordo com a prevalência de cada STF (Tabela 2)⁸ e tendo em conta a probabilidade que cada doente tem de ter um STF, com base na história clínica e no exame físico efectuados.⁸ Assim:

- Em doentes com um elevado índice de probabilidade de terem um EHC, com pelo menos um dos seguintes critérios: (1) idade < 45 anos; (2) tromboses recorrentes; (3) história familiar de TV; (4) TV viscerais ou cerebrais; (5) gravidez com nado morto; ou (6) três ou mais abortamentos inexplicados, devem ser pedidos os exames de 1ª e 2ª linhas no estudo de tendência trombótica. Se estes forem negativos e o doente apresentar história familiar relevante ou episódios de TV recorrentes, a requisição dos exames de 3ª linha é também uma opção razoável.

- Em doentes com um EHC provável, com um dos seguintes critérios: (1) primeiro fenómeno TE espontâneo ou provocado pela gravidez, puerpério, ACO ou THS; (2) TV proximal, EP ou ambos, provocados por cirurgia, traumatismo ou imobilização prolongada; ou (3) idade > 45 anos, devem ser pedidos apenas os exames de 1ª linha. No entanto, se estes forem positivos para o fVL, a mutação do gene da PT ou o LA, devem ser também requisitados os exames de 2ª linha.

- Em doentes em que a probabilidade de existir um EHC é baixa (doentes com TVP provocadas por cirurgia, traumatismo ou imobilização prolongada), não serão necessários quaisquer exames para estudo de tendência trombótica.

Quanto ao timing em que os diversos exames devem ser efectuados, alguns autores preconizam a sua realização logo durante o episódio agudo,²³ enquanto outros são a favor da sua realização apenas quando o doente está assintomático e sem os efeitos dos anticoagulantes orais, cerca de 6 meses depois.^1,8 Se um ou mais testes forem positivos, os parentes em 1º grau devem ser rastreados através dos mesmos exames, excepto se existir história familiar de fenómenos TE, estando neste caso indicada a requisição de todos os testes de 1ª e 2ª linhas.

Todos os dados recolhidos na avaliação do doente têm como objectivo principal estabelecer o plano terapêutico mais adequado a cada situação. Com efeito, é com base nesta avaliação que se determina a duração da fase de tratamento com anticoagulantes orais (3 meses, 6 meses ou indefinidamente) e a existência, ou não, de indicação para terapêutica profiláctica, no futuro, em situações que exponham o doente a factores de risco adicionais.

Conclusões

A incidência anual de TV, uma causa importante de morbilidade e mortalidade, situa-se nos 0,1%, aumentando, com a idade, de 1/100000 na infância até 1/100 na 3ª idade.⁸ O TEP tem uma incidência anual de 20,8 a 65,8/100000, aumentando também paralelamente à incidência de TV.¹⁵ Apesar do elevado número de doentes em que um factor de risco major é identificado como provável causa do fenómeno TE, em 40,3 a 47% dos doentes esta não é identificável.¹⁵ Se nestes doentes for empreendido um estudo, clínico e laboratorial, no sentido de investigar a possível existência de um EHC, primário ou secundário, a morbimortalidade associada a estas situações, muitas vezes recorrentes, pode ser significativamente diminuída, quer escolhendo a duração mais adequada para o tratamento da situação aguda, quer instituindo um plano terapêutico profiláctico, quer alertando o médico para o diagnóstico correcto, em casos de dúvida, uma vez que grande parte das mortes causadas por TEP se deve à falta de um diagnóstico correcto e atempado (nos EUA, cerca de 400000 casos de TEP não são diagnosticados, anualmente, 100000 dos quais sobreviveriam caso o diagnóstico correcto tivesse sido feito oportunamente).¹⁵

Pensava-se que a prevalência das causas primárias de trombofilia fosse muito baixa, e que estas apenas predispunham o doente a um risco aumentado de TVP. Com a identificação do fVL e da mutação G20210A do gene da PT, entre outras, o número de casos em que é feito o diagnóstico de um EHC primário aumentou significativamente (actualmente, cerca de 55 a 65% dos casos de TV têm um EHC primário associado) e alguns passaram também a ser incriminados em TA.⁶

Finalmente, e voltando à tríade de Virchow, apesar de ser consensual que as lesões endoteliais (nomeadamente as causadas por placas ateromatosas ulceradas) e a estase venosa sejam, respectivamente, as causas principais de TA e de TV, está recentemente a ser dada cada vez mais importância à hipercoagulabilidade como um factor a ter em conta na sua precipitação. Dado que muitos dos EHC primários já têm uma causa genética bem identificada, este poderá ser, no futuro, um dos campos de actuação da terapia génica, com previsíveis benefícios em termos de Saúde Pública.

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