|
Mutações gênicas FTL3 e NPM1:
Importantes biomarcadores para a estratificação prognóstica da Leucemia Mieloide Aguda com Citogenética Normal (LMA-CN).
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A Leucemia Mieloide Aguda é um grupo heterogêneo de distúrbios clonais das células hematopoéticas progenitoras com perda da capacidade de diferenciação e do controle da atividade proliferativa.
As anormalidades clonais são detectadas em aproximadamente 55% dos pacientes adultos com LMA e apresentam alterações citogenéticas que têm sido reconhecidas como importantes fatores prognósticos relacionados à remissão completa e sobrevida.
Baseados nas alterações citogenéticas, os pacientes com LMA têm sido classificados em 3 grupos de risco: favorável, intermediário ou desfavorável.
Mais recentemente, alterações genéticas moleculares, como as mutações gênicas ou desregulações da expressão gênica, têm mostrado que há uma grande heterogeneidade dentro dos subgrupos previamente definidos pelas alterações citogenéticas e também em casos de LMA com citogenética normal (LMA – CN).
A estratificação prognóstica em pacientes portadores de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é determinante na definição da terapia pós-remissão. A análise citogenética de medula óssea e a idade do paciente são os mais importantes fatores preditivos de sobrevida livre de doença, permitindo a classificação dos pacientes em alto, intermediário e baixo risco de recidiva [1, 2].
Enquanto a conduta terapêutica para pacientes de alto e baixo risco é relativamente bem definida [3], pacientes do grupo de risco intermediário representam um desafio ao hematologista / oncologista, uma vez que a evolução destes pacientes é incerta.
A análise molecular das leucemias tem identificado nos últimos anos mutações que ocorrem de forma recorrente em pacientes com LMA [4]. Entre estas, a mutação C-terminal da Nucleofosmina (NPM1) e a duplicação em tandem do gene FLT3 (FLT3 ITD) têm especial importância por serem as mutações mais frequentes nestes pacientes, ocorrendo, respectivamente, em cerca de 35% e 23% dos casos de LMA [5, 6].
FLT3 (FMS - like Tyrosine Kinase 3) é um receptor tirosina quinase classe III expresso na célula tronco e progenitores hematopoiéticos, o qual está envolvido na proliferação, diferenciação e sobrevida celular [7]. A mutação FLT3 ITD causa ativação constitucional (independente do ligante) do receptor FLT3, com consequente ativação das vias celulares FLT3 dependentes [7].
Diversos estudos demonstraram que a presença da mutação FLT3 ITD é um marcador prognóstico adverso independente para sobrevida livre de doença e sobrevida global, principalmente em pacientes com risco intermediário e idade menor que 60 anos [8-11].
De acordo com a National Comprehensive Cancer Network®*, a pesquisa de FLT3 ITD e NPM1 está indicada para todos os pacientes jovens (menores que 60 anos), portadores de LMA de novo; e o resultado do teste deve ser levado em conta na decisão da terapia pós-remissão.
A mutação C-terminal no gene da Nucleofosmina (NPM1), descrita em 2005 [12] é a mutação mais frequente em pacientes com LMA, ocorrendo em cerca de 25 a 35% dos pacientes e em cerca de 45 a 63% dos casos com cariótipo normal (LMA – CN) [6]. Após a identificação da mutação de NPM1, estudos independentes demonstraram que pacientes com LMA de risco intermediário, portadores da mutação da Nucleofosmina e negativos para mutação FLT3- ITD, formam um sub grupo de melhor prognóstico tanto para sobrevida livre de doença quanto para sobrevida global [13-16], porém, a análise isolada de NPM1 (sem análise de FLT3) não forneceu informação prognóstica relevante (Figura 1). Aproximadamente 40% dos pacientes com mutação NPM1 também apresentam a mutação FLT3 ITD.
A pesquisa das mutações dos genes NPM1 e FLT3 ITD tornou-se essencial na estratificação prognóstica de pacientes portadores de LMA para a decisão terapêutica pós-remissão, especialmente nos pacientes com citogenética normal.
Figura1
Algoritmo prognóstico para pacientes portadores de LMA de novo, citogenética normal - risco intermediário, com idade inferior a 60 anos, de acordo com as mutações de NPM1 e FLT3 ITD.
Bibliografia
*NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Acute Myeloid Leukemia, 2009
Endereço na web - http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/aml.pdf
1. Byrd, J.C., et al., Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with "de novo" acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood, 2002. 100(13): p. 4325-36.
2. Slovak, M.L., et al., Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood, 2000. 96(13): p. 4075-83.
3. Mrozek, K., N.A. Heerema, and C.D. Bloomfield, Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev, 2004. 18(2): p. 115-36.
4. Mrozek, K. and C.D. Bloomfield, Chromosome aberrations, gene mutations and expression changes, and prognosis in adult acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2006: p. 169-77.
5. Small, D., FLT3 Mutations: Biology and Treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2006: p. 178-84.
6. Falini, B., et al., Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood, 2007. 109(3): p. 874-85.
7. Stirewalt, D.L. and J.P. Radich, The role of FLT3 in haematopoietic malignancies. Nat Rev Cancer, 2003. 3(9): p. 650-65.
8. Bienz, M., et al., Risk assessment in patients with acute myeloid leukemia and a normal karyotype. Clin Cancer Res, 2005. 11(4): p. 1416-24.
9. Frohling, S., et al., Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood, 2002. 100(13): p. 4372-80.
10. Kottaridis, P.D., et al., The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood, 2001. 98(6): p. 1752-9.
11. Zwaan, C.M., et al., FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood, 2003. 102(7): p. 2387-94.
12. Falini, B., et al., Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med, 2005. 352(3): p. 254-66.
13. Dohner, K., et al., Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood, 2005. 106(12): p. 3740-6.
14. Schnittger, S., et al., Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood, 2005. 106(12): p. 3733-9.
15. Thiede, C., et al., Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML). Blood, 2006. 107(10): p. 4011-20.
16. Verhaak, R.G., et al., Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood, 2005. 106(12): p. 3747-54.
17. Boissel, N., et al., Incidence and prognostic impact of c- Kit , FLT3 and RAS gene mutation in core binding factor acute myeloid leukemia (CBF - AML). Leukemia 2006; 20: 965 - 70.
18. Gaidizik, V., et al., Genetic profiling and its impact on treatment of acute myeloid leukaemia. Hematology Education Program for the Annual Congress of the European Hematology Association, 2008. 2: 25-32.
19. Schlenk, R.F, et al., Mutations and Treatment Outcome in Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine, 2008. 358 (18): 1909-1918. |
