Diagnóstico
Auto-anticorpos contra peptídeo citrulinado cíclico (CCP) apresentam alta especificidade e sensibilidade para o diagnóstico de Artrite Reumatóide
Dr. Luiz Eduardo Coelho de Andrade - Professor adjunto livre-docente da disciplina de Imunologia e Reumatologia da UNIFESP, assessor médico do setor de Imunologia do Fleury- Centro de Medicina Diagnóstica.
Resumo: A Artrite Reumatóide (AR) é uma doença auto-imune sistêmica caracterizada por poliartrite simétrica crônica e erosiva, cujo diagnóstico na fase inicial pode ser particularmente difícil. Nesse sentido, os novos anticorpos antiprofilagrina/filagrina e anti-peptídeo citrulinado cíclico (CCP) aparecem como um marcador imunológico mais sensível e específico para o diagnóstico da AR do que o clássico fator reumatóide, sendo especialmente útil para a abordagem das formas iniciais em que a doença não está plenamente desenvolvida.
A Artrite Reumatóide (AR) é uma doença sistêmica cuja característica mais marcante é uma poliartrite simétrica crônica e erosiva. É considerada uma das doenças auto-imunes mais comuns, atingindo uma prevalência de até 1% na população geral. Embora seu diagnóstico seja eminentemente clínico, há considerável dificuldade em se identificar os elementos clínicos e radiográficos característicos nas fases iniciais da moléstia. Nessas circunstâncias a disponibilidade de um marcador diagnóstico sensível e específico seria altamente desejável. O Fator Reumatóide IgM (FR) tem sido utilizado há décadas com esta finalidade, entretanto chama a atenção a sua baixa especificidade, apenas de 59 a 65%, pois pode ser encontrado em diversas outras doenças reumáticas auto-imunes, doenças infecciosas, neoplásicas e mesmo em uma considerável fração de indivíduos sadios. Ademais, o FR é detectado em somente 33% dos pacientes que se encontram na fase inicial da doença. Este é um ponto importante em vista do conceito atual de que o tratamento precoce e adequado dos pacientes é fundamental para redução da morbidade da AR.
A busca por marcadores diagnósticos alternativos mais eficazes para o diagnóstico de AR levou à descoberta dos anticorpos antiprofilagrina e antifilagrina, que têm se mostrado mais específicos que o FR IgM. Esses são antígenos presentes em alguns tipos de epitélios ceratinizados, como mucosa oral humana e mucosa do esôfago de rato. Assim, uma das formas de detectar e identificar esses auto-anticorpos é o teste de imunofluorescência indireta utilizando esses substratos. O anticorpo antifator perinuclear (APF) e o anticorpo antiestrato córneo de esôfago de rato, detectados pela técnica de imunofluorescência indireta, equivalem a anticorpos antiprofilagrina/filagrina (Figura 1).
O APF tem sensibilidade e especificidade em torno de 70% e 90%, respectivamente. O anticorpo antiestrato córneo de esôfago de rato tem apresentado sensibilidade e especificidade em torno de 46% e 97%, respectivamente. A diferença no desempenho diagnóstico dos dois testes relaciona-se ao painel de epítopos apresentado por cada substrato.
A progressiva caracterização molecular desses antígenos revelou que os principais epítopos reconhecidos por esses auto-anticorpos são peptídeos citrulinados. A citrulinação consiste na deiminação de um resíduo de arginina pela peptidilarginino deiminase (Figura 2), processo que ocorre abundantemente na profilagrina e filagrina. A ciclização de um peptídeo citrulinado contribui para melhor exposição dos epítopos relevantes. Os testes imunoenzimáticos recentemente desenvolvidos para dosagem de anticorpos anti-CCP (peptídeo citrulinado cíclico) têm demonstrado alta sensibilidade e especificidade para Artrite Reumatóide em diversos estudos em diferentes etnias e condições sócio-econômicas (Tabela 1). Uma análise global de 8 estudos com pacientes europeus e norte-americanos evidenciou sensibilidade de 78% e especificidade de 96% para os anticorpos anti-CCP contra sensibilidade de 74% e especificidade de 65% para o FR IgM. Ademais, vários estudos têm demonstrado que os anticorpos anti-CCP ocorrem precocemente no curso da doença, podendo até mesmo preceder a eclosão clínica da mesma.
Assim, os anticorpos antiprofilagrina/filagrina e anti-CCP aparecem como um novo marcador imunológico sensível e específico para o diagnóstico da Artrite Reumatóide, especialmente útil para a abordagem das formas iniciais em que a doença não está plenamente desenvolvida. Além de sua propriedade diagnóstica, alguns autores têm sugerido que os anticorpos antifilagrina/anti-CCP têm valor prognóstico baseado em estudos que mostraram associação dos mesmos com formas mais erosivas da doença. Estes dados necessitam confirmação mediante estudos prospectivos.
|
CENTRO |
Anti-CCP + |
Fator Reumatóide IgM + |
|
|
Artrite reumatóide |
Outras doenças |
Artrite reumatóide |
Outras doenças |
|
Dundee |
NR --- |
16/476 4% |
NR --- |
128/473 27% |
|
Leeds |
336/431 76% |
17/121 14% |
319/404 79% |
58/106 55% |
|
Londres |
94/104 90% |
4/118 3% |
94/100 94% |
61/116 53% |
|
Viena |
83/103 81% |
1/76 1,5% |
69/103 67% |
17/72 24% |
|
Atenas |
60/101 60% |
4/139 3% |
51/101 50% |
NR --- |
|
Boston |
71/105 68% |
14/153 9% |
69/105 66% |
NR --- |
|
Los Angeles |
81/92 88% |
9/381 2% |
NR --- |
NR --- |
|
Nijmegen |
78/100 78% |
4/277 1,5% |
NR --- |
NR --- |
|
Sensibilidade |
78% |
|
74% |
|
|
Especificidade |
|
96% |
|
65% |
NR: Não realizado
Figura 1 - Imunofluorescência indireta em células da mucosa oral humana, apresentando coloração evidente dos corpos ceratohialinos perinucleares: anticorpo antifator perinuclear (APF) ou antiprofilagrina/filagrina positivo.
Figura 2 - O aminoácido citrulina é proveniente da deiminação da L-arginina
Literatura Recomendada
1. Nienhuis RLF & Mandema EA: A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor. Ann Rheum Dis 23: 302-305, 1964.
2. Sebbag M, Simon M, Vincent C, Masson-Bessiere C, Girbal E, Durieux JJ & Serre G: The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin antibodies are the same rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 95: 2672-2679, 1995.
3. Santos WS, Silva NP, Sato EI, Fernandes AC & Andrade LEC: Valor Diagnóstico do Fator Antiperinuclear e do Anticorpo Antiestrato Córneo Na Artrite Reumatóide. Parte I. Revista Brasileira de Reumatologia 37: 251 - 259, 1997.
4. Santos WS, Silva NP, Fernandes AC & Andrade LEC: Significado Clínico do Fator Antiperinuclear e Anticorpo Antiestrato Córneo Na Artrite Reumatóide. Parte II. Revista Brasileira de Reumatologia 37: 309 - 316, 1997.
5. Schellekens Ga, de Jong BAW, van den Hoogen FHJ, van de Putte LBA & van Venrooij WJ: Citrulline is an essential constituent of antigenic determinats recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 101: 273-281. 1998.
6. Schellekens Ga, Visser H, de Jong BAW, van den Hoogen FHJ, Hazes JMW, Breedveld FC & van Venrooij WJ: The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum 43: 155-163, 2000.
7. Bizzaro N, Mazzanti G, Tonutti E, Villalta D & Tozzoli R: Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis. Clinical Chemistry 47: 1089-1093, 2001. 8. Scott DL: The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria. Arthritis Rheum 46: 286-200, 2002. - O aminoácido citrulina é proveniente da deiminação da L-arginina
Literatura Recomendada
1. Nienhuis RLF & Mandema EA: A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor. Ann Rheum Dis 23: 302-305, 1964.
2. Sebbag M, Simon M, Vincent C, Masson-Bessiere C, Girbal E, Durieux JJ & Serre G: The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin antibodies are the same rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 95: 2672-2679, 1995.
3. Santos WS, Silva NP, Sato EI, Fernandes AC & Andrade LEC: Valor Diagnóstico do Fator Antiperinuclear e do Anticorpo Antiestrato Córneo Na Artrite Reumatóide. Parte I. Revista Brasileira de Reumatologia 37: 251 - 259, 1997.
4. Santos WS, Silva NP, Fernandes AC & Andrade LEC: Significado Clínico do Fator Antiperinuclear e Anticorpo Antiestrato Córneo Na Artrite Reumatóide. Parte II. Revista Brasileira de Reumatologia 37: 309 - 316, 1997.
5. Schellekens Ga, de Jong BAW, van den Hoogen FHJ, van de Putte LBA & van Venrooij WJ: Citrulline is an essential constituent of antigenic determinats recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 101: 273-281. 1998.
6. Schellekens Ga, Visser H, de Jong BAW, van den Hoogen FHJ, Hazes JMW, Breedveld FC & van Venrooij WJ: The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum 43: 155-163, 2000.
7. Bizzaro N, Mazzanti G, Tonutti E, Villalta D & Tozzoli R: Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis. Clinical Chemistry 47: 1089-1093, 2001. 8. Scott DL: The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognostic criteria. Arthritis Rheum 46: 286-200, 2002.
Fonte:
http://portal.samaritano.com.br/pt/interna.asp?page=1&idpagina=271
