Nos últimos 10 anos, a Reumatologia foi das áreas médicas em que se assistiu a uma maior revolução na terapêutica das doenças inflamatórias crónicas, com particular destaque para a Artrite Reumatóide. Contribuíram para esta modificação o desenvolvimento de novas metodologias de avaliação dos doentes e de ensaios clínicos, a utilização de vários fármacos biotecnológicos e a utilização de melhores estratégias no manuseio destas terapêuticas.
O tratamento das doenças reumáticas inflamatórias, nomeadamente da Artrite Reumatóide (AR), da Artrite Psoriásica e da Espondilite Anquilosante, com fármacos biotecnológicos (moléculas proteicas complexas que são criadas usando métodos de biologia molecular e produzidas em culturas celulares eucarióticas e procarióticas), permitiu um melhor controlo destas doenças e a possibilidade de oferecer uma melhor qualidade de vida aos doentes.
Apesar do progresso nos resultados clínicos, radiológicos e funcionais, obtidos com estes fármacos, várias questões se continuam a colocar:
- A percentagem de doentes que atinge a remissão, livre de fármacos, é muito baixa;
- Mesmo sob terapêutica, nem todos os doentes alcançam a remissão ou baixa actividade de doença;
- Mesmo nos respondedores, pode haver perda de resposta com o passar do tempo, por falência secundária ou resistência adquirida;
- Os fármacos biotecnológicos disponíveis estão associados a alguns efeitos adversos, nomeadamente as complicações infecciosas e risco de neoplasias.
Por esse motivo, sabendo que o objectivo deve ser a remissão, ou pelo menos baixa actividade de doença, e a par de uma compreensão cada vez mais aprofundada dos mecanismos fisiopatológicos, tem continuado a procura de novas moléculas e novos alvos terapêuticos com o objectivo de obter melhores resultados.
A AR tem funcionado como o paradigma das doenças reumáticas inflamatórias, onde se têm ensaiado novas opções terapêuticas, eventualmente aplicáveis mais tarde a outras patologias.
Além dos 3 antagonistas do TNFα já disponíveis há vários anos (etanercept, adalimumab e infliximab), são de introdução recente ou com perspectiva de utilização a curto prazo o rituximab (depletor de células B), o abatacept (modulador de células T), o tocilizumab (inibidor da IL6), o golimumab e o certolizumab pegol (antagonistas do TNFα).
Antagonistas do TNFα
Os agentes biotecnológicos de utilização mais ampla têm sido os antagonistas do TNFα: o etanercept (proteína de fusão da porção extracelular do receptor p75 do TNFα com o domínio Fc da imunoglobulina humana IgG1), o infliximab (anticorpo monoclonal quimérico antiTNFα) e o adalimumab (anticorpo monoclonal humano antiTNFα). Estes fármacos têm demonstrado eficácia clínica sobreponível, sendo a diferença major a frequência e via de administração.
No último ano foram aprovadas para o tratamento da AR duas novas moléculas inibidoras do TNFα, o golimumab (anticorpo monoclonal humano antiTNFα) e o certolizumab pegol (proteína de fusão de um fragmento Fab anti-TNF com uma fracção de polietilenoglicol-PEG, humanizado). Os dados disponíveis destes novos antagonistas mostram eficácia sobreponível aos já existentes, mas pelos anos de utilização e dos estudos de switch disponíveis, sabemos que os doentes que não respondem a um agente podem responder a outro da mesma classe, e os que deixaram de responder poderão responder a outro da mesma classe. Estas novas moléculas oferecem assim mais opções, parecendo ser igualmente eficazes.
Antagonistas de outras citocinas
O tocilizumab é um anticorpo monoclonal inibidor do receptor da IL-6, inibindo as acções da IL-6, que desempenha um papel fundamental na inflamação crónica e na autoimunidade. Está indicado no tratamento da AR activa, moderada a grave, com resposta inadequada ou intolerância a terapêutica prévia com outros DMARDs ou antagonistas do TNFα.
Outras citocinas constituem alvos terapêuticos promissores como sejam a IL-15 (AMG714), IL-17 (LY2439821, AIN457) e o RANKL (denosumab).
O anakinra antagonista do receptor da IL-1, o primeiro a ser aprovado para o tratamento da AR, é actualmente muito pouco utilizado devido à sua baixa eficácia quando comparada com outros biotecnológicos. No entanto, este fármaco tem sido utilizado com muito sucesso nos síndromes autoinflamatórios, o que levou ao recente desenvolvimento de inibidores da IL-1 de acção mais prolongada como o rilonacept- proteína de fusão do receptor solúvel FC da IL-1 e o canakinumab- antagonista do receptor da IL-1β.
Biotecnológicos dirigidos às células B
Tendo como alvo as células B, o rituximab é um anticorpo quimérico monoclonal anti CD20, que leva a uma depleção de células B, estando indicado no tratamento da AR activa e grave com resposta inadequada ou intolerância a outros DMARDs, incluindo 1 ou mais antagonistas do TNFα.
Outras moléculas, têm como alvo o CD20 como sejam o ocrelizumab, o ofatumumab e o TRU015, em fases mais preliminares de avaliação.
Outros alvos contra as células B estão a ser explorados, como sejam citocinas importantes nas fases tardias da maturação das células B: BLyS (B Lymphocyte stimulator), BAFF (B-cell activation factor) e APRIL (proliferation inducing ligand) ou seus receptores (BCMA, BR3 ou BAFFR, TACI). Os dados recentemente apresentados sobre estas novas moléculas – belimumab, briobatacept (inibidores BLyS) e o atacicept (inibidor APRIL) – mostram também uma depleção de células B, mas os resultados não parecem tão eficazes como os das moléculas anti CD20.
Biotecnológicos dirigidos às células T
Nas terapêuticas dirigidas às células T, está disponível o abatacept, que consiste numa proteína solúvel de fusão, humana, da porção extracelular do CTL4 e um fragmento Fc de IgG1 humana. Esta molécula vai modular a co-estimulação das células T mediadas pelo CD28, ligando-se ao CD80 e ao CD86 nas células apresentadoras de antigénios. Esta interacção impede a total activação das células T, assim como a proliferação e inflamação, reduzindo a produção de citocinas (tais como IL6 e TNFα). À semelhança do rituximab, está indicado no tratamento da AR activa e grave com resposta inadequada ou intolerância a outros DMARDs, incluindo 1 ou mais antagonistas do TNFα.
Antagonistas das Kinases
Uma das grandes expectativas actuais coloca-se também numa nova classe de moléculas inibidoras das kinases intracelulares.
As kinases estão envolvidas em vários aspectos da transdução, tendo sido desenvolvidas pequenas moléculas, de administração oral, para inibir estas enzimas. Os dados obtidos com os inibidores de duas destas kinases, JAK-3 (CP 690,550) e Syk (tamatinib), parecem ser particularmente promissores na AR.
Outras moléculas
Outro grupo de citocinas, da família das linfotoxinas, está implicado na fisiopatologia da AR, estando em estudo moléculas dirigidas à linfotoxina β (LT β) e LIGHT (baminercept).
Outros alvos como CXCL-10 (MDX-1100) e o GM-CSF (Cam-3001), têm já estudos de fase II na AR, sugerindo eficácia.
A multiplicidade de fármacos emergentes mostra que nos encontramos numa nova era no tratamento da AR. Os múltiplos alvos terapêuticos documentam bem a heterogeneidade da doença e da necessidade futura de dispormos de indicadores clínicos e/ou biológicos que permitam optimizar o tratamento individual
