Os cânceres mamários e genital são os tumores mais freqüentes entre as mulheres. Em algumas regiões geográficas, como no nordeste brasileiro, a incidência do câncer do colo do útero é a mais alta do mundo [9], estimando-se que em torno de 40.000 mulheres por ano desenvolverão esta neoplasia no Brasil. Em geral, a incidência desta neoplasia está em declínio na maioria dos países que possuem um sistema adequado de rastreamento da doença baseado sobretudo na citologia de Papanicolaou, mas prevê-se que possa haver um aumento nas taxas da doença nos próximos anos, devido à mudança de costumes e aumento da permissividade sexual [9].

O câncer do colo do útero é considerado uma neoplasia que pode ser prevenida, uma vez que estes tumores tem uma progressão relativamente lenta e existe uma forma simples e relativamente eficiente de detecção das lesões precursoras. O seu perfil epidemiológico é de uma doença relacionada à atividade sexual, etiologicamente relacionada a um agente sexualmente transmissível, o papilomavírus humano (HPV) [8, 22, 27]. As variáveis de risco clássicas para o câncer do colo do útero são essencialmente as mesmas atribuidas à infecção genital por HPV, sendo as mais importantes o número de parceiros sexuais e a idade precoce do primeiro coito [1]. Em torno de 90% dos tumores malignos e lesões precursoras cervicais contem o material genético de alguns tipos destes vírus, reforçando o seu papel na indução destas neoplasias [36]. Além disso, freqüencias relativamente altas de mulheres normais estão infectadas por HPV (entre 15-40%), sendo que a prevalência é maior entre adolescentes e mulheres jovens. Entretanto, apenas uma pequena porcentagem delas desenvolverá câncer de colo uterino, o que está na dependência de uma série de fatores, conforme discutido adiante.

Os vários estudos epidemiológicos realizados em todo o mundo, inclusive no Brasil [10, 11, 31], revelam essencialmente as mesmas prevalências de infecção pelo HPV. Outrossim, os tipos encontrados não diferem grandemente de uma região geográfica a outra, sendo HPV-16 o tipo mais prevalente em todo o mundo, tanto em epitélios normais quanto nas neoplasias [12]. Uma vez que há categorias distintas de risco entre os HPVs para desenvolvimento de neoplasia, conforme discutido abaixo, torna-se fundamental a identificação dos tipos presentes em dado espécime biológico (discutido em detalhes na seção de Detecção dos Papilomavírus). Além disso, alguns estudos começam a indicar que o risco de desenvolvimento ou progressão de uma lesão precursora no colo do útero é significantemente maior naquelas pacientes que portam vírus de alto risco em suas células cervicais [18]. Espera-se que alguns estudos prospectivos que vem sendo conduzidos no mundo, incluindo um estudo desenvolvido na cidade de São Paulo (coordenado por L.L. Villa, I. Ludwig de Pesq. sobre o Câncer, São Paulo e E. Franco, McGill University, Montreal, Canada), possam melhor definir as variáveis de risco para neoplasias cervicais associadas aos HPVs, contribuindo assim à identificação daquela pequena porcentagem da população mais propensa a desenvolver o câncer de colo do útero.

O DNA de diversos tipos de HPV foi clonado a partir de lesões cutaneas e mucosas com diferentes morfologias e localizações anatomicas. Os diferentes tipos são classificados em base à seqüencia de nucleotídeos do DNA viral, sendo atualmente o principal critério de agrupamento dos mais de 70 tipos diferentes que infectam os humanos, além de uma quinzena de tipos isolados de diferentes animais [32]. De importância fundamental é a constatação de que os tipos mais comumente associados aos tumores benignos (verrugas comuns, papilomas, condilomas), na sua grande maioria não são os mesmos encontrados nos tumores malignos. Assim, alguns tipos estão presentes mais freqüentemente em cânceres, como os HPVs 5 e 8 na pele e os tipos 16, 18, 31 e 45 nas mucosas; outros tipos como os HPVs 1 e 2 e os tipos 6, 11, 42 são encontrados mais comumente em lesões benignas da pele e mucosas, respectivamente. Daí a classificação dos HPVs em tipos de baixo e alto risco. Estes últimos expressam proteínas com potencial oncogênico, capazes de imortalizar e eventualmente transformar células em cultura [14]. Estas mesmas proteínas interagem especificamente com proteínas celulares envolvidas no controle da proliferação celular, tais como pRB e p53 [14]. A ligação da proteína E6 dos HPVs de alto risco à p53 causa a rápida degradação desta última, levando à perturbação do controle de crescimento celular e, portanto, acredita-se que o potencial oncogênico destes vírus seja em parte devido a essas interações. O mesmo não se observa em relação aos tipos de baixo risco. Esta estratégia de interferir com o crescimento celular exibida por certos tipos de HPVs é substituída, no caso dos tumores não associados a estes vírus, por mutações no gene p53. De fato, estas alterações são muito freqüentes na maioria dos cânceres não associados a HPV, e de outras localizações anatomicas, estudados até o momento [7, 13].

A progressão tumoral, desde a infecção pelo HPV, está também sujeita a fatores ambientais, como carcinógenos químicos e físicos, ou restritos ao hospedeiro, tais como hormônios, resposta imune, herança genética, entre outros. Um bom exemplo, são os pacientes portadores de epidermodisplasia verruciforme, uma condição hereditária associada à alteração de resposta imune, que apresentam uma predisposição muito aumentada ao aparecimento de carcinomas de pele em papilomas contendo HPV tipo 5 ou 8, sobretudo em áreas expostas à luz solar [25]. Além disso, a freqüência de tumores associados a HPV é maior em pacientes imunodeprimidos, tais como transplantados renais [2] e pacientes aidéticos [3]. Portanto, papilomavírus de determinados tipos, deficiência imunológica e um co-carcinógeno ambiental (luz ultra-violeta, por exemplo) participam de forma combinada no processo de múltiplas etapas que é a tumorigênese.

Os HPVs induzem proliferações epiteliais da pele ou mucosa, as quais mostram um crescimento limitado e freqüentemente regridem espontaneamente. O tempo de incubação pode ser muito variável e pouco é conhecido sobre a latência ou persistência desses vírus no organismo. É muito interessante que os diferentes tipos de HPVs mostram uma preferência, muitas vezes exclusiva, pelo tecido que infectam. Assim, os HPVs de tipos 1 e 2 são encontrados preferencialmente em epitélio plantar e palmar, incluindo epitélio dos dedos, enquanto os HPVs de tipos 16 e 18 infectam a mucosa genital e oral, não sendo encontrados na pele. A base dessa especificidade tissular é ainda desconhecida, mas acredita-se que possa ser devida seja à presença de receptores específicos na superfície das células epiteliais, ainda não identificados, seja a fatores intracelulares essenciais à replicação e/ou transcrição dos genomas virais. Embora não haja evidências diretas, acredita-se que a infecção tenha lugar primeiramente nas camadas basais da epiderme, em decorrência de abrasão ou microlesões da pele ou mucosa. Interessantemente, 90% das patologias associadas a HPV no colo de útero localizam-se na transição escamocolunar do epitélio ou zona de transformação, onde as células proliferativas estão mais expostas [21]. Na camada proliferativa, o vírus pode se replicar e expressar suas proteínas precoces [4]; no entanto, a replicação vegetativa do DNA viral, a síntese das proteínas de capsídeo e a montagem das partículas virais só tem lugar nas células mais diferenciadas. Este deve ser o motivo pelo qual é impossivel propagar os HPVs em cultura de células. Isto também explica porque a maioria dos estudos realizados com estes vírus se baseiam na detecção do DNA viral, o que também foi aplicado ao diagnóstico das lesões a eles associadas (vide adiante).

A infecção da mucosa genital pelo HPV leva freqüentemente ao aparecimento de uma alteração morfológica conhecida desde os anos 50 por atipia coilocitótica [17]. O coilócito é caracterizado por um amplo halo perinuclear, com as bordas bem delimitadas e, normalmente, bi-nucleação; além disso, os núcleos são hipercromáticos e apresentam contornos irregulares. Estas células começam a aparecer primeiro nas camadas intermediárias da epiderme, estendendo-se até as camadas superficiais, onde geralmente ocorrem de forma mais exuberante. Pode-se demonstrar a presença de partículas virais e dos antígenos de capsídeo em alguns, mas não todos, os coilócitos. Assim, a presença de coilócitos não deve ser tomada de forma isolada como indicativo de infecção por HPV. Este fato coloca uma série de problemas ao diagnóstico morfológico, como será discutido adiante.

Algumas lesões associadas a HPV, entretanto, progridem a neoplasias de diferentes graus [28]. Neste caso, as células infectadas exibem alterações no seu crescimento e diferenciação, continuam proliferando acima da camada basal, perde-se o padrão de estratificação em camadas de células diferenciadas, passam a expressar queratinas em quantidade e qualidade diferente. Mais ainda, em contraste com os tumores benignos, estas células são freqüentemente aneuplóides. A maioria desses carcinomas escamosos pode invadir tecidos adjacentes e metastatizar. No colo do útero, é reconhecido que displasias cervicais associadas a certos tipos de HPV podem evoluir a carcinomas, o curso da doença podendo demorar de 10 a 20 anos [36]. A progressão maligna, nestes casos, é restrita a determinados tipos de HPV: assim, os HPVs de tipo 6 e 11, encontrados na maioria dos condilomas genitais e papilomas laríngeos, parecem não oferecer nenhum risco de progressão neoplásica, apesar de serem encontrados numa pequena proporção de tumores malignos. Por outro lado, mais de 80% dos cânceres de colo de útero, mas também de vulva, ânus e pênis, em menores freqüencias, contem HPV tipos 16, 18, 31, 45, classificando-os no grupo dos HPVs ditos de alto risco [27, 34]. Em torno de trinta tipos diferentes de HPVs foram descritos em associação com a genitália, dos quais mais da metade vem sendo considerados de alto risco para neoplasia. A tabela I apresenta as características principais dos tumores induzidos por HPV e tipos associados.

A infecção natural por papilomavírus é seguida por uma resposta imune humoral e celular contra partículas virais [33]. Em geral, a resposta imune humoral às proteínas do capsídeo dos HPVs genitais é avaliada por ensaios do tipo ELISA, utilizando como antígenos as proteínas virais sintetizadas em bactérias ou seus peptídeos. Existe a possibilidade de que anticorpos contra as proteínas precoces E6 e E7 dos HPVs de tipo 16 e 18 ocorram com mais freqüência, e em títulos maiores, em pacientes com carcinoma de colo de útero quando comparado a mulheres normais. Entretanto, a reatividade é observada em apenas 50% dos soros de pacientes com tumores HPV-positivos [15]. Mais recentemente, foi descrita uma sorologia específica para HPVs de alto risco, empregando como antígeno partículas virais recombinantes sintetizadas no sistema de baculovirus [16]. Os estudos epidemiológicos que estão empregando tal metodologia, indicam que pacientes infectadas por HPV, definido como a presença do DNA viral, tem títulos de anticorpos contra HPV maiores que pacientes HPV-negativas [23]. A definição de infecção por HPV baseada na detecção dos genomas virais, apesar de ter contribuido de forma importante para estabelecer a etiologia da maioria dos tumores de colo uterino, não permite a descrição do curso natural das patologias associadas a esses vírus. Neste sentido, o desenvolvimento de ensaios sorológicos específicos está sendo aguardada com muito interesse.

A imunidade celular contra os HPVs cutaneos é inferida de forma direta, pelo exame histológico de verrugas em regressão, e, indiretamente, pela incidência aumentada de verrugas em pacientes imunodeficientes [2]. A resposta celular aos HPVs 16, 18 e outros, parece ser, entretanto, menos importante, além de estar mal caracterizada. As células infectadas por HPV 16 são primordialmente do epitélio mucoso e possivelmente são pobres apresentadoras de antígeno ao sistema imune. Algumas iniciativas no sentido de desenvolver uma vacina profilática contra HPV já foram emprendidas, mas a falta de conhecimento sobre a resposta imune a estes vírus pode retardar sua aplicação. De qualquer forma, é bastante razoável assumir que medidas para controlar tais infecções virais levarão à redução da incidência de determinados cânceres, com grande destaque para o câncer do colo de útero.

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O diagnóstico morfológico das infecções por HPV é amplamente utilizado, tanto em esfregaços celulares quanto em cortes de tecido. A presença inequívoca de coilócitos ou disqueratócitos indica infecção produtiva por estes vírus. Entretanto, com o advento de técnicas de detecção dos genomas virais ficou evidente a baixa sensibilidade do primeiro método. Partículas virais intactas, de aproximadamente 50 nm de diametro, são encontradas quase que exclusivamente em lesões benignas, distribuídas de forma regular dentro do núcleo das células infectadas. Assim, pode-se determinar a presença dos papilomavírus pelo emprego de técnicas de imunohistoquímica, que utilizem anticorpos policlonais contra as proteínas do capsídeo viral. Por outro lado, a expressão dessas proteínas virais não ocorre em lesões precursoras ou francamente malignas, tornando necessário o emprego de outras técnicas para a detecção da infecção viral, sendo a mais amplamente empregada a de detecção do material genético do vírus na amostra biológica.

Os métodos de detecção do material genético dos HPVs são essencialmente de dois tipos: ou por hibridização direta do DNA/RNA viral presente nos espécimes, ou por amplificação in vitro destes genomas, seguida de sua identificação tipo-específica, freqüentemente por hibridização. Em geral, estas técnicas empregam princípios de hibridização molecular DNA/DNA, RNA/DNA, envolvendo de um lado o DNA ou RNA extraído do espécime clínico e do outro os DNAs dos diferentes HPVs clonados. As vantagens e limitações de vários métodos empregados na identificação de HPVs é apresentada na Tabela II.

O único método que permite a localização dos genomas virais em relação à topografia do tecido é a hibridização in situ [29]. Esta metodologia permite a localização do DNA ou RNA viral de forma específica em células definidas ou mesmo cromossomos isolados. Entretanto, é uma metodologia laboriosa e de relativa baixa sensibilidade. A realização desta técnica em combinação com a PCR (vide abaixo) oferece uma solução para este problema [24]; entretanto, a PCR-in situ ainda não está sendo amplamente utilizada.

No passado, a hibridização tipo Southern blot foi amplamente utilizada [19]. Neste caso, é necessário isolar quantidades relativamente grandes e de alta pureza do material genético dos espécimes biológicos, não sendo aplicável ao estudo de tecidos fixados. Mais recentemente, tornou-se disponível uma metodologia que emprega hibridização em solução, conhecida por Captura de Hibridos (Hybrid Capture, DiGene Diag. Inc., Silver Spring, USA). Sua sensibilidade é relativamente baixa, sendo capaz de detectar 14 tipos diferentes de HPV presentes no espécime [6]. Este ensaio está comercialmente disponível e vem sendo empregado em alguns estudos epidemiológicos.

Os métodos baseados na reação de polimerização em cadeia (PCR, "Polymerase Chain Reaction") [26] são os mais comumente empregados. Esta técnica de amplificação gênica altamente sensível e específica fornece medidas precisas de exposição ao HPV e permitiu que os estudos epidemiológicos mais recentes confirmassem o HPV como determinante intermediário na seqüência de eventos que leva ao carcinoma do colo uterino. Os métodos baseados em PCR tem a maior sensibilidade de detecção dos genomas virais (vide tabela II) e acoplado a um ensaio de hibridização permitem detectar todos os tipos de HPV, em torno de 30 no caso de espécimes provenientes da mucosa genital. Além disso, requerem quantidades muito pequenas de DNA da amostra biológica e preparações relativamente impuras podem ser utilizadas. Uma outra vantagem deste método é que pode ser efetuado em espécimes históricos (tecidos fixados e emblocados em parafina) permitindo análises retrospectivas. Por ser um método muito sensível, é preciso controlar muito bem as condições de ensaio para eliminar os resultados falso-positivos devidos à contaminação. Atualmente são mais utilizados conjuntos de oligonucleotídeos iniciadores consenso ou genéricos para permitir a amplificação do maior número possível de tipos de HPV em uma única reação [5, 20].

A análise de diversos estudos que se basearam na identificação dos HPVs através de PCR apoia a sua aplicação em diagnóstico clínico. A utilização de um ensaio muito específico e sensível quanto a reação de PCR para detecção do DNA de HPV em amostras biológicas pode resolver dúvidas originadas do diagnóstico citológico, como nos casos de esfregaços cervicais de pacientes mais idosas, onde erros de classificação podem ocorrer devido às alterações celulares provocadas pelas mudanças hormonais. Pelo exposto, acreditamos que o diagnóstico de HPV por PCR representa um complemento importante aos diagnósticos cito-histopatológicos e colposcópicos, não apenas de lesões pré-neoplásicas, mas também das infecções subclínicas associadas a esses agentes virais, tanto na mulher quanto no homem.

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• veja a página do Fatos sobre o Papilomavírus Humano (HPV) do Hospital do Câncer - AC Camargo.
• veja a página do Serviço de Biologia Molecular do Departamento de Patologia Clínica do Hospital do Câncer - AC Camargo.
• Atenção Integral à Saúde da Mulher informações em ginecologia, obstetrícia, saúde da mulher.
• 19th International Papillomavirus Conference em Florianópolis - SC, de 01 a 07 de Setembro de 2001.
• Aldara (3M Pharm) - Genital Warts Q&As
• HPV and Cervical Cancer - Questions and Answers (da PlannedParenthooddotorg)

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