Psiquiatria e Psicologia - Depressão e epilepsia

Dra. Maria da Graça Cantarelli
Psiquiatra, Coordenadora da disciplina de Terapias Biológicas e do Ambulatório de Transtornos de Humor e Neuropsicofarmacologia do Instituto Abuchaim (RS)

A associação entre depressão e epilepsia tem sido descrita desde a Antigüidade, sendo a 1. A prevalência de depressão entre pacientes com epilepsia é de 29%, aumentando para 50% quando investigada em clínicas especializadas2. Comparando com outras patologias graves e crônicas, depressão ocorre em 16% dos pacientes com diabetes e 17% dos asmáticos3. Alguns pesquisadores verifi cam história de depressão precedendo à epilepsia, em especial nas crises parciais2,4. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a depressão seguida pela epilepsia são as duas maiores razões de procura por serviços neuropsiquiátricos5. Tais pacientes têm demonstrado elevada taxa de mortalidade associada à morte súbita e ao suicídio2,5. Comparado com a população em geral, o risco de suicídio em pessoas com epilepsia é de quatro a dez vezes superior, e, se em lobo temporal, chega a 25 vezes mais.

A epilepsia mantém-se como fonte de estigma, que fortalece a não-adesão ao tratamento e facilita a vivência de prejuízos sociais, conjugais, laborais e de auto-estima. Entretanto, dados clínicos e laboratoriais têm demonstrado que a origem da depressão não pode ser completamente explicada pelo quadro emocional envolvido nessas situações. A presença de depressão afeta mais a qualidade de vida dos pacientes que a freqüência e a gravidade das crises epilépticas nos quadros refratários, alterando a percepção de saúde e aumentando os custos nos cuidados com a epilepsia2,6. Pacientes com epilepsia apresentam transtornos mentais eriictais, cuja ocorrência envolve não apenas efeitos biológicos e sociais da patologia, mas também efeitos adversos das medicações antiepilépticas. Na tabela 1, encontramos uma forma de classifi cação da depressão na epilepsia, e, na tabela 2, um resumo de possíveis fatores etiológicos.

Os transtornos depressivos são subdiagnosticados e insufi cientemente tratados nos pacientes com epilepsia. Essa falha ocorre, segundo Gallucci Neto e Marchetti2, por uma tendência à subvalorização da sintomatologia depressiva, como algo apenas reacional, pela difi culdade no reconhecimento de sintomas depressivos atípicos, como irritabilidade e hostilidade, pela tendência de os pacientes minimizarem suas queixas como resquício do temor do estigma e pela preocupação dos terapeutas que as drogas antidepressivas diminuam o limiar convulsivo. A maior difi culdade no reconhecimento da sintomatologia com freqüência atípica parece ser a presença de disforia em vez da distimia que o clínico reconhece mais facilmente. Essa dificuldade diagnóstica é ainda maior em crianças, quando os sintomas depressivos podem manifestar-se por alterações de conduta2,6. Ainda, os efeitos colaterais dos anticonvulsivantes, como a diminuição de concentração, a fadiga e as alterações de
sono, podem sobrepor-se a sintomas depressivos, contribuindo para retardar sua identificação e manejo.

Diagnóstico

Os instrumentos diagnósticos, escalas e testes não substituem a avaliação especializada, mas po dem oferecer subsídios para esta. Gilliam et al.6 sugerem o Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E), no qual identifi cam um potencial diagnóstico nessa população superior ao Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR (SCID) e ao Beck Depression Inventory (BDI)6. Acima de instrumentos, nem sempre acessíveis ao clínico, é decisiva a atenção para com a sintomatologia depressiva e a percepção de que esta pode manifestar-se de forma não usual. O diagnóstico deve levar em conta a identifi cação da crise e a síndrome epiléptica, a identifi cação dos transtornos mentais comórbidos, dos fatores de risco (Tabela 2), da situação psicossocial e a avaliação do regime anticonvulsivante instalado. Deve-se excluir intoxicação ou abstinência medicamentosa, esclarecer a presença de risco de suicídio e diferenciar entre depressão periictal e interictal. Indica-se sempre a monitorização de níveis séricos dos anticonvulsivantes e de ácido fólico, mesmo sem intoxicação clinicamente evidente. Existe potencial de confusão entre epilepsia e desordens mentais especialmente no caso da epilepsia parcial complexa, isto é, a epilepsia de lobo temporal1.

Os anticonvulsivantes apresentam importantes efeitos no humor. A vigabatrina tem sido relacionada com alterações psiquiátricas, com depressão ocorrendo em aproximadamente 12% dos usuários. Com a lamotrigina, 6% dos pacientes apresentam insônia que pode cursar com irritabilidade, ansiedade ou hipomania. Gabapentina tem-se asso ciado com agressividade em pessoas com difi culdades de aprendizagem. Tiagabina tem-se relacionado com piora de nervosismo e depressão. Topiramato possui os maiores índices de efeitos adversos dos novos anticonvulsivantes, com sintomas depressivos dose-relacionados. Zonisamida aparentemente está ligada de forma importante com sintomas depressivos. Levetiracetam e pregabalina têm baixa associação com sintomas depressivos.

Tratamento

Nas depressões periictais, normalmente o tratamento está associado a um eficaz controle das crises epilépticas. Uma exceção pode ser a depressão alternante, na qual devemos considerar a produção de crise como terapêutica. Nesses casos, a redução dos anticonvulsivantes ou a realização de eletroconvulsoterapia (ECT) podem ser indicadas. Benzodiazepínicos, como clonazepam, even tualmente são indicados no manejo de alterações comportamentais1,4. Nos quadros interictais, o procedimento terapêutico está relacionado ao diagnóstico estabelecido, devendo o uso de antidepressivos ser avaliado quanto ao efeito sobre o limiar convulsivo, suas interações com anticonvulsivantes e a efi cácia nesses pacientes4.

No estabelecimento da estratégia terapêutica, devemos considerar o potencial epileptogênico dos antidepressivos. De menor potencial são reboxetina, citalopram, paroxetina, fluoxetina e sertralina. Com moderado potencial epileptogênico, estão mianserina, maprotilina, nefazodona, trazodona, tricíclicos e venlafaxina. De maior potencial são clomipramina e bupropiona. Faz parte do aporte medicamentoso a reposição de ácido fólico, quando em níveis baixos1,4. Deve-se indicar a ECT em situações de risco e a redução dos anticonvulsivantes para a sessão poder ser avaliada. Tem-se listado o estimulador do nervo vago (VNS) entre as opções de tratamento. Nos casos em que se identifi ca depressão secundária ao anticonvulsivante, a substituição deve ser considerada. A oxcarbazepina e a lamotrigina têm recebido maior atenção como possibilidades terapêuticas para a melhora de sintomas depressivos.

Interações medicamentosas entre antidepressivos e anticonvulsivantes

O cuidado com o potencial de interação farmacológica deve ser tomado considerando-se que, para a maioria dos pacientes diagnosticados com epilepsia, o tratamento será por muitos anos, podendo ser necessário o uso de mais de um anticonvulsivante, o tratamento de doenças associadas como a própria depressão ou mesmo o cuidado em mulheres jovens em uso de anticon cepcional oral. Outros aspectos como as características genéticas e idade também influenciarão o efeito farmacológico final e as interações. Ao antigo arsenal farmacológico para epilepsia como o ácido valpróico (valproato de sódio), carbamazepina, etossuximida, fenobarbital e fenitoína, somaram-se medicações como lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina e topiramato. Os anticonvulsivantes apresentam características farmacológicas complexas, e a associação entre eles ou com outras medicações deve ser sempre avaliada pelo potencial de interações tanto farmacodinâmicas quanto farmacocinéticas, isto é, absorção, distribuição, metabolismo e eliminação.

O metabolismo constitui-se no mais importante mecanismo para eliminação do fármaco e responde pelo maior número de interações dos antiepilépticos. O sistema citocromo P450 tem sido o mais descrito, mas outras vias têm ganhado destaque em pesquisas como UDP-glucuronosiltransferase (UGTs) (para ácido valpróico e lamotrigina) e ß-oxidação (ácido valpróico). Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína são fortemente indutores enzimáticos do sistema citocromo P450 quando comparados com a oxcarba-zepina. A associação entre ácido valpróico e carbamazepina pode gerar aumento significativo da concentração média de seu metabólito ativo, carbamazepina-10,11-epóxido, por inibição da enzima epóxido-hidrolase, e disso podem resultar sinais típicos de intoxicação pela carbamazepina sem mudança, ou até redução, em sua concentração, já que seu metabólito também tem potencial neurotóxico e está com seu metabolismo bloqueado.

A lamotrigina é metabolizada principalmente por glucoronidação, podendo ter seu metabolismo inibido pelo ácido valpróico (inibição de UGT) ou acelerado pela oxcarbazepina (indução de UGT). A gabapentina não se liga às proteínas plasmáti-cas e sofre eliminação renal sem ser metabolizada, apresentando perfil favorável para combinação. Na tabela 3 podemos observar uma listagem de antidepressivos e anticonvulsivantes em relação ao sistema citocromo P450.

Referências bibliográficas

1. Marchetti RL, Yacubian EMT. Epilepsia. In: Fráguas Jr R, Figueiró JAB. Depressões em medicina interna e em outras condições médicas. São Paulo: Atheneu, 2001. p.131-44.

2. Gallucci Neto J, Marchetti RL. Aspectos epidemiológicos e relevância
dos transtornos mentais associados à epilepsia. Rev Bras Psiquiatr 2005; 27:323-8.

3. Souza EAP, Salgado PCB. A psychosocial view of anxiety and depression
in epilepsy. Epilepsy & Behavior 2006; 8:232-8.

4. Seethalakshmi R, Krishnamoorthy ES. Depression in epilepsy: phenomenology, diagnosis and management. Epileptic Disord 2007;
9:1-10.

5. Valente KDR, Th omé-Souza S, Kuczynski E et al. Depressão em crianças
e adolescentes com epilepsia. Rev Psiq Clín 2004; 31:290-9.

6. Gilliam FG, Barry JJ, Hermann BP et al. Rapid detection of major
depression in epilepsy: a multicentre study. Lancet Neurology 2006; 5:399-405.

7. Schmitz B. Eff ects of antiepiletic drugs on mood and behavior. Epilepsia
2006; 47(suppl 2):28-33. 8. Shuchman M. Approving the vagus-nerve stimulator for depression. NEJM 2007; 356:1604-7. 9. Cantarelli MG, Marcolin MA. Trazodona: farmacologia e interações
medicamentosas. Rev Psiq Clin 2006; 33:329-36.