Ortomolecular/Biomolecular - Os nutrientes e o epitélio intestinal
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Ortomolecular/Biomolecular

Os nutrientes e o epitélio intestinal

25/07/2003

Sr. Pierre-Henri DUEE

O intestino, primeiro destino dos alimentos, é um órgão que promove as funções da digestão e da absorção, essenciais para o organismo. A alimentação e em particular certos nutrientes, modulam as atividades (enzimas, transportadores) que foram acionadas. O intestino também exerce uma função de barreira direta contra moléculas antigênicas ou agentes patogênicos. Em determinadas situações patológicas, dentre as quais as doenças inflamatórias, esta função de barreira pode ser modificada, aumentando a permeabilidade intestinal. O componente imunológico contribui muito pouco para o funcionamento da barreira intestinal. Também se considera que a elevada taxa de renovação das células intestinais evita a atrofia e que a qualidade das junções fechadas impede os transportes paracelulares.

Por outro lado, outros parâmetros, tais como a síntese e a secreção de muco, a adesão bacteriana, além da irrigação sangüínea, por serem atividades motoras, podem alterar a permeabilidade do intestino. Enfim, certas moléculas antioxidantes, intrinsecamente ou por seu metabolismo intracelular, participam da manutenção da integridade intestinal.

Vários fatores exógenos ou endógenos parecem ser responsáveis pela manutenção da integridade da mucosa; entre eles encontram-se, na luz intestinal, nutrientes ou microconstituintes alimentares, além de numerosos peptídeos gastrointestinais. Em resumo, a atividade nervosa e hormonal controla o conjunto das funções visadas.

O metabolismo dos nutrientes no intestino pode ter, nesse sentido, um papel decisivo? Para responder a essa pergunta, escolhemos uma situação especial, na qual o intestino se adaptará rapidamente: assim, após uma ressecção maciça (75%, entre o duodeno e o íleo), a parte remanescente do intestino adapta-se para garantir o conjunto de suas funções. Um trabalho recentemente publicado no American Journal of Physiology indica que, nessas condições, um determinado número de genes é reinduzido precocemente. Trata-se dos genes codificadores das proteínas que regulam a multiplicação e a diferenciação celulares, como também de outros genes codificadores de proteínas envolvidas no metabolismo e nas atividades de transporte intracelular.
Os resultados desta experiência sugerem, portanto, a importância do metabolismo intestinal. Entretanto, a escolha dos modelos experimentais utilizados para demonstrar o papel desse metabolismo no funcionamento do intestino, merece atenção especial. Por exemplo, os modelos murinos são muito sensíveis à alimentação, e especialmente ao jejum.
Pode ocorrer uma atrofia das vilosidades 2 ou 3 dias após a retirada do alimento. Do mesmo modo, a nutrição parenteral, aplicada sob certas condições, altera a fisiologia e o funcionamento do epitélio intestinal. Enfim, como já se sabia anteriormente, o estudo das doenças intestinais inflamatórias e de suas conseqüências, parece estar vinculado à escolha adequada dos modelos experimentais.


Importância do Metabolismo Intestinal
O intestino contribui muito pouco para o armazenamento de proteínas do organismo (2%, em média). No entanto, a renovação das proteínas é nele particularmente alta e, no fim das contas, o intestino é um importante local de renovação protéica (20%) do organismo.

Do mesmo modo, a demanda energética dos tecidos intestinais é muito alta, porque o consumo de oxigênio no intestino pode chegar até 20-25% do consumo total do organismo. Isto salienta o fato de que o intestino não é apenas um lugar de passagem de moléculas de origem alimentar, mas é caracterizado por um metabolismo ativo.

Em relação ao plano energético, os primeiros estudos de Windmueller haviam mostrado que a glutamina, os corpos cetônicos (em jejum) e a glicose constituem os metabólitos privilegiados do intestino delgado.
Mais recentemente, foi demonstrado que o epitélio do cólon poderia igualmente obter um benefício energético do metabolismo dos ácidos graxos de cadeia curta.

Glutamina

Com relação à glutamina que é ao mesmo tempo o aminoácido mais abundante no organismo e o principal transporte de nitrogênio entre os órgãos, a primeira etapa do metabolismo energético é catalisada por uma enzima mitocondrial, a glutaminase, cuja atividade é muito acentuada no intestino. A glutamina é a principal fonte de energia dos enterócitos e seu metabolismo não difere, quer seja transportada pelo pólo luminal, quer pelo pólo vascular. No rato, dois terços da glutamina captadas pelo intestino são oxidados, o que ressalta bem que a glutamina, ao contrário da glicose, é antes de tudo um combustível do enterócito.

A glutaminase produzirá glutamato e amoníaco e depois o glutamato, de modo privilegiado, será transaminado com piruvato, produzindo alanina e a-ceto-glutarato, que é posteriormente oxidado no ciclo de Krebs. Admite-se também que a atividade da glutamato-desidrogenase, que também produz a-cetoglutarato e amoníaco, é fraca no epitélio intestinal. Entretanto, a oxidação da glutamina (e do glutamato) não se completa no intestino devido à produção elevada de metabólitos com três carbonos que poderão ser utilizados no fígado como precursores da glicose.

O próprio glutamato é precursor de outros metabólitos nitrogenados, tais como a citrulina, a prolina e o glutation. Definitivamente, o nitrogênio da glutamina é encontrado principalmente no amoníaco (38%), na citrulina (28%) ou na alanina (24%). Alguns trabalhos demonstraram que a utilização da glutamina pelo intestino poderia ser influenciada por diferentes fatores: assim, no rato, ela acumula-se no intestino quando o animal é submetido a tratamento com corticóides ou quando submetido uma cirurgia.
Por outro lado, a utilização da glutamina sofre redução na presença de infecção ou pela aplicação de endotoxina, porém, em todos os casos, a utilização da glicose evolui de modo inverso.


A ausência de glutamina nos solutos da nutrição parenteral exige que se questione como o enterócito, em contrapartida, adaptará seu metabolismo. Uma experiência realizada com ratos, pela equipe do professor Ricour (Necker — Enfants Malades) permitiu uma melhor compreensão da adaptação metabólica do enterócito, nessas condições. Após 7 dias de alimentação artificial, o aporte de nutrientes por via parenteral, ao contrário da via entérica, aumenta a capacidade enterocitária de metabolizar a glutamina.
Em contrapartida, a capacidade de metabolizar a glicose cai, o que tem relação com uma diminuição do transporte baso-lateral da hexose. Constata-se ainda uma reorientação do metabolismo enterocitário no sentido de uma utilização exagerada da glutamina, mas essa rápida adaptação impõe, teoricamente, determinados limites, representados pela disponibilidade de glutamina circulante.
Deste modo, a presença concomitante de outra região altamente consumidora de glutamina no organismo, tal como um tumor em crescimento, constitui um fator adicional capaz de fragilizar a integridade intestinal. Com efeito, de um modo geral, a glutamina é o principal carburante das células de reprodução acelerada e um doador de nitrogênio para a síntese dos ácidos nucléicos. Além disso, a glutamina está diretamente relacionada na transdução do sinal de proliferação e poderá desempenhar um papel trófico.
Definitivamente, a glutamina parece ser indispensável na manutenção da integridade intestinal através de suas diferentes funções metabólicas, embora os mecanismos envolvidos ainda não tenham sido completamente explicados. Aliás, o aporte de glutamina, sob a forma de um dipeptídeo (L-alanil-L-glutamina), na nutrição parenteral, é capaz de melhorar o balanço do nitrogênio e diminuir significativamente o tempo de hospitalização de pacientes submetidos à cirurgia (de 22 para 15 dias).

Arginina

O metabolismo intestinal da arginina, um aminoácido não essencial, é igualmente muito elevado, tendo sido demonstrado que 30% da arginina consumida é metabolizada no enterócito, a partir da etapa inicial catalisada pela arginase. No entanto, o metabolismo oxidativo da arginina é insignificante e o seu metabolismo intestinal inscreve-se mais no quadro de produção de metabólitos utilizados localmente ou em outros órgãos.

Quais são os metabólitos formados no enterócito, a partir da arginina? A arginina atua fornecendo uréia e ornitina que é transformada, em seguida, em citrulina, na mitocôndria. Assim, pode-se admitir que, para a síntese da citrulina intestinal, o precursor nitrogenado é representado pela glutamina, enquanto que a arginina constitui o precursor carbônico.
Posteriormente, a citrulina será convertida em arginina no rim. Os dados recentemente obtidos pela equipe do professor Ricour (Necker — Enfants Malades) indicam que a composição do alimento modifica a capacidade do enterócito de sintetizar a citrulina, sendo tal capacidade reduzida no caso de uma nutrição entérica simples. Por outro lado, uma experiência (publicada em 1994) realizada com ratos que foram submetidos à ressecção maciça do intestino e que receberam uma dieta carente em arginina, demonstrou que, nessas condições, a síntese intestinal de citrulina é indispensável para a regulação da homeostase nitrogenada dos animais.
Além de atuar como precursor da citrulina, a ornitina também é precursora de poliaminas (putrescina, espermidina, espermina) e a etapa catalisada pela fornitina-descarboxilase representa, em geral, a etapa limitadora nessa síntese. A síntese endógena das poliaminas representa uma das formas de seu fornecimento às células, a par do aporte alimentar ou da via da síntese bacteriana. Sua concentração intracelular é cuidadosamente regulada por diferentes mecanismos. Inúmeros trabalhos demonstraram que as poliaminas desempenham um papel importante na multiplicação celular, tanto quanto nos processos de maturação celular. Finalmente, existe uma síntese direta de citrulina a partir da arginina, no enterócito, graças à NO-sintetase; ela é acompanhada da produção de monóxido de nitrogênio (NO). A geração de NO talvez seja um fator de proteção da mucosa intestinal.
Mas existem situações onde a produção excessiva de NO poderá causar efeitos prejudiciais. Portanto, a atividade da NO-sintetase do tipo indutivo encontra-se muito aumentada nas biopsias de cólon de pacientes acometidos por patologias inflamatórias, mas ainda não se comprovou a existência de uma relação direta entre a produção de NO pela mucosa do cólon e a severidade da inflamação cólica.

Uma melhor compreensão das vias de produção das espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio e de sua alteração, especialmente pelos componentes alimentares, permitiria esclarecer o papel que desempenham, seja como agentes tóxicos, seja como reguladores da renovação normal do epitélio.

Ácidos Graxos De Cadeia Curta

A fisiologia do cólon expõe as interações complexas entre três participantes: os substratos não digeríveis, resíduos alimentares ou secreções endógenas, a flora intestinal que os fermenta e o epitélio do cólon, continuamente exposto aos metabólitos bacterianos e dentre eles, os ácidos graxos de cadeia curta (acetato, propionato, butirato). O perfil dos ácidos graxos de cadeia curta evolui com o decorrer da vida. Assim, existe muito pouco propionato e butirato nos primeiros meses de vida, até os 2 anos, quando o perfil se aproxima ao do adulto, ou seja, há uma grande quantidade de acetato, 20% de propionato e 20% de outros ácidos graxos de cadeia curta, dentre os quais o butirato.
A importância dos ácidos graxos de cadeia curta foi demonstrada não somente no funcionamento do epitélio colônico mas também em outras partes do organismo. A produção de ácidos graxos de cadeia curta e em particular do butirato, está associada à absorção do sódio e da água e controla a multiplicação e a diferenciação das células, a motilidade do cólon, o fluxo sangüíneo e a proteção do epitélio pela liberação de muco. O butirato parece ser o substrato oxidativo preferido pelas células do cólon, embora essas células também sejam capazes de utilizar a glutamina ou a glicose. Desse modo, mais de 70% do oxigênio consumido pelos colonócitos pode ser atribuído ao metabolismo do butirato e isso não se modifica quando outros substratos energéticos estão presentes.
O metabolismo do butirato, como aquele do acetato ou do propionato, levam à produção de CO2. Por outro lado, apenas o metabolismo do butirato gera a produção dos corpos cetônicos (acetoacetato, b-hidroxibutirato).
Uma vez que os ácidos graxos de cadeia curta não se originam das fermentações bacterianas, situações que envolvem a alimentação pobre em fibras alimentares ou situações clínicas envolvendo alimentação artificial e ingestão de antibióticos, podem chegar a uma desnutrição do cólon acompanhada de alterações funcionais do epitélio colônico, podendo levar a uma ruptura da barreira epitelial. Além disso, determinadas patologias inflamatórias do cólon são associadas a uma falha do metabolismo do butirato, demonstrada in vitro ao nível do epitélio colônico; e mais, a carência de ácidos graxos de cadeia curta também pode ser a causa de uma deficiência metabólica. Neste último caso, as lavagens à base de ácidos graxos de cadeia curta ou de butirato, são capazes de propiciar um efeito benéfico ao funcionamento do epitélio colônico.
Um estudo recentemente publicado por Den Hond e coautores (1998, Gastroenterology) relata as medições in vivo do metabolismo do butirato em pacientes acometidos de colite ulcerativa. A crise inflamatória é acompanhada da diminuição da oxidação do butirato (medida pela expiração de 14CO2 após instilação retal do precursor marcado) e de um aumento da permeabilidade do cólon. Em contrapartida, a partir de um período de remissão, a oxidação do butirato não se modificou mais, sugerindo que a falha da oxidação do butirato não seria a causa primeira da patologia.
Entretanto, conhecer as peculiaridades do metabolismo do butirato e levar em conta todas as vias metabólicas que o caracterizam poderia ser mais ilustrativo. Assim, fica demonstrado que a flora intestinal controla o metabolismo dos dois principais substratos energéticos dos colonócitos, o butirato e a glutamina. Na verdade, no rato desprovido de flora intestinal, a capacidade de produzir corpos cetônicos a partir do butirato é fortemente reprimida relativamente à expressão muito mais débil do gene codificador da hidroximetilglutarilCoA-sintetase mitocondrial, que representa a etapa enzimática limitadora. Em contrapartida, a oxidação total do butirato não foi afetada. Além disso, a via de utilização da glutamina é estimulada, o que ativa um possível mecanismo de compensação, na falta do butirato. A experiência posterior, relativa à inoculação de ratos axênicos com a flora de ratos normais ou uma flora simplificada produtora de butirato permite pôr em evidência a rápida restauração das capacidades metabólicas dos colonócitos sob o efeito do butirato. Os trabalhos atuais permitirão uma melhor compreensão do mecanismo de atuação do butirato no controle da expressão gênica nessas células.

Novos Rumos para As Pesquisas: Compreender melhor o papel dos ácidos Graxos

Foi demonstrado que os ácidos graxos poliinsaturados modulam os processos inflamatórios. Entretanto, a natureza desses ácidos graxos (posição da primeira ligação dupla) constitui um fator de variação. Assim, a substituição do ácido araquidônico (20 : 4 n-6) pelos ácidos graxos da série n-3 permite reorientar a síntese dos diferentes eicosanóides (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos) para metabólitos análogos que, entretanto, não têm as mesmas propriedades biológicas, especialmente em relação à produção de citocinas. Trabalhos mais recentes mostraram que determinados microconstituintes da alimentação (flavonóides, fitoestrógenos) eram capazes de modificar a atividade da ciclooxigenase do tipo 2, enzima responsável pela hipersecreção de certos eicosanóides, durante o processo inflamatório. Outros mecanismos de atuação dos ácidos graxos poliinsaturados da série n-3 parecem funcionar independentemente da produção dos eicosanóides e envolvem a modulação da expressão dos genes visados. É este o caso dos genes codificadores dos inúmeros fatores de transcrição das células imunológicas ou inflamatórias. Alguns desses fatores de transcrição pertencem a uma família de receptores nucleares identificados como receptores ativados pelos multiplicadores dos peroxissomos (PPAR). Existem três tipos diferentes de PPAR: a, b, g. Estudos recentes, realizados em outros tecidos que não o intestino, sugeriram que o PPARa poderia reduzir a produção de citocinas inflamatórias e estaria envolvido no controle do estado oxi-redução celular. A ativação da PPARa pelos ácidos graxos poliinsaturados permitirá, desse modo, atuar sobre os processos inflamatórios ou suas conseqüências celulares e sobre a integridade da membrana. Em termos gerais, um melhor conhecimento da contribuição dos diferentes tecidos na oxidação dos ácidos graxos pelo organismo, bem como sua regulação hormonal, poderá levar a novas estratégias nutricionais no caso de estresse inflamatório.
Quanto a isso, dois estudos muito recentes, relacionados a pacientes acometidos pela doença de Crohn, ressaltam um aumento da oxidação dos lipídeos, em jejum ou após a refeição. As mudanças hormonais associadas (por exemplo, a leptina), além das variações das citocinas, constituiriam elementos de informação suplementar. Produzida pelo tecido adiposo, a leptina controla a ingestão alimentar. Sabese também que o intestino possui receptores de leptina e a adição de hormônio seria capaz de modificar, in vitro, o futuro dos ácidos graxos nas células, no sentido de aumentar sua oxidação. Todavia, a confirmação desses resultados no âmbito do organismo continua sendo um preâmbulo necessário antes de se proporem recomendações nutricionais apropriadas.

CONCLUINDO, os dados obtidos sobre a importância do metabolismo de determinados nutrientes no epitélio intestinal sugerem que se poderia estabelecer uma assistência nutricional específica, especialmente adaptada às patologias inflamatórias. Ter em mente as interações existentes entre os nutrientes, seu papel na expressão dos genes visados, ou o impacto das variações hormonais, constituem linhas de pesquisa a serem desenvolvidas para compreendermos melhor o papel desses nutrientes na manutenção da integridade intestinal.

Referências:
Darmaun D. Métabolisme intestinal in Traité de Nutrition Artificielle de l’adulte. ed.
Par X. Leverve, J.Cosnes, P. Erny et M. Hasselmann.
Ed. Mariette Guéna -SFNEP- 1998; p285-294.

Duée P-H., Darcy-Vrillon B., Blachier F., Morel M.T. Fuel selection in intestinal cells.
Proceed. Nutr. Soc. 1995; 54: 83-94.

Gardiner K.R., Kirk S.J., Rowlands B.J. Novel substrates to maintain gut integrity.
Nutr. Res. Rev. 1995; 8: 43-66.

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