farmácia, bioquímica,fisiologia

Dentre os 5 fármacos mais vendidos em todo o mundo, 4 são analgésicos: a dor movimenta uma indústria de bilhões de dólares anualmente. Hoje, graças à ação de fármacos cada vez mais eficazes, somos capazes de lutar e vencer a dor. Mais um exemplo de um bem-estar adquirido através da química: os analgésicos são substâncias que bloqueiam a dor. Isto é feito, em geral, por 3 diferentes estratégias. As moléculas do analgésico podem interferir na transmissão dos impulsos de dor atuando diretamente na origem, no caminho bioquímico da percepção dolorosa ou ainda no sistema nervoso central. Dentre as drogas que atuam diretamente no SNC estão os mais potentes fármacos contra a dor, como a morfina.

AAS	Ibuprofen

Papaver somniferum

A Dor é o mais comum motivo que leva pessoas ao médico. Estes, fazem uso de substâncias químicas para combater a dor - e, para isto, as moléculas mais poderosas são os opióides.

Além de eficazes, os opióides também são milenares: o extrato bruto da polpa das flores da papoula (Papaver somniferum) tem sido utilizado como analgésico há vários séculos. O ópium contém morpina, codeína, noscapina, papaverina, e tebaina. O termo opióide, entretanto, não designa apenas os opiatos naturais, como morfina e codeína, mas também as substâncias sintéticas de estruturas semelhantes a da morfina.

A acunpuntura trm um efeito anestésico e analgésico graças à estimulação física da produção de peptídeos opióides endógenos, tal como as encefalinas, endomorfinas e dinomorfinas. É também a estimulação da bio-síntese destes compostos uma das origens do efeito placebo quando em ensaios clínicos da eficácia de analgésicos.

Estes peptídeos ligam-se a receptores específicos, ativando sistemas de supressão da dor no cérebro e na corda espinal. E é exatamente desta maneira que os medicamentos atuam: os fármacos baseados em opiódes mimetizam a ação destes compostos endógenos e associam-se aos mesmos receptores opiódes e ativando o sistema biológico de supressão da dor.

Todavia, estes fármacos também causam efeitos colaterais indesejados, como náusea, sedação, sonolência, confusão e constipação. Além disso, o uso continuado leva à tolerância e à dependência física. Logo surgiu a idéia de que outras substâncias, porém com estrutura química semelhante a da morfina, pudessem ser tão ou mais eficazes mas sem efeitos colaterais. Desde então, químicos do mundo inteiro tentam obter opióides que atendam a estas exigências. As tentativas foram tantas, que já podemos estabelecer uma excelente relação entre a estrutura química e a atividade dos análogos da morfina - que é a substância com o maior número de análogos já estudados in vivo.

Vamos acompanhar o que ocorre com a morfina quando fizemos pequenas modificações em sua estrutura química. A morfina é um policiclo com 5 anéis, sendo um aromático e dois heterocíclicos. Na estrutura abaixo, os anéis são chamados de A (o aromático), B (o ciclohexano), C (o ciclohexeno), D (a piperidina) e E (o tetrahidrofurano). Praticamente todas as substâncias que possuem esta estrutura básica de 5 anéis possuem atividade analgésica. Entretanto, uma estereoquímica deve ser respeitada para que a estrutura tenha atividade: a fusão entre os anéis B e C deve ser cis e a fusão entre os anéis C e D deve ser trans. Além disso, a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-OH) e um álcool (6-OH). Os carbonos 7 e 8 são, na morfina, sp².

Mudanças no 3-OH levam a substâncias com atividades distintas da morfina. A metilação da hidroxila 3-OH leva à codeína (3-OCH₃) , que tem menos de 15% da atividade da morfina. Se aumentarmos o número de carbonos no éter 3-OR a atividade é ainda menor. Já a metilação da hidroxila 6-OH resulta num aumento de atividade: a heterocodeina (6-OCH₃) é 6 vezes mais potente do que a morfina. A oxidação do álcool 6-OH reduz a atividade quando a ligação dupla 7,8 está presente (morfinona = 37% da morfina). Entretanto, quando a ligação 7,8 é saturada (dihidromorfinona, ver figura) o grupo 6-ceto aumenta a atividade da substância; a dihidromorfinona (R=H) é 6 vezes mais ativa do que a morfina. Da mesma forma, a remoção do grupo 6-OH somente aumenta a atividade quando a ligação 7,8 é saturada; no caso da 6-deoxydihidromorfina a atividade é 10 vezes maior do que a da morfina. E se o grupo for substituido por um metileno, a atividade é 80 vezes maior!

Um dos derivados sintéticos da morfina mais conhecidos é a heroína. A fama deve-se ao uso como droga psicotrópica por jovens viciados. Além de mais potente do que a morfina, a heroína produz sensações intensas de prazer e até mesmo alucinações. Estruturalmente, a diferença está na acetilação de ambas hidroxilas (3- e 6-OH), produzindo a 3,6-diacetilmorfina. Por ter maior solubilidade em lipídeos, a droga atinge o SNC com maior eficácia e rapidez.

Se a ligação éter do anel E (tetrahidrofurano) for quebrada para a formação de um segundo grupo hidroxila no anel aromático a atividade é reduzida a apenas 10% da atividade da morfina. Todavia, as mudanças mais críticas estão sobre o nitrogênio terciário do anel piperidínico. O melhor substituinte é o grupo metil; se o grupo alquílico ligado ao nitrogênio piperidínico for maior, como o propil, alil ou isobutil, o composto se torna um narcótico antagonista (reprime a função do receptor). Entretanto, se o grupo metila for substituido por um hidrogênio, tornando o nitrogênio secundário, a atividade é reduzida. Aparentemente, é de vital importância a basicidade do nitrogênio piperidínico para a atividade da droga. A introdução de mais um substituinte metílico, transformando o nitrogênio nu íon de amônio quaternário, tal como a N,N-dimetilmorfina, anula totalmente o seu efeito analgésico.

Um dos análogos da morfina com maior atividade analgésica é a etorfina. Esta droga é tão potente (> 1000 X morfina!) que não pode ser usada em humanos. Atualmente, vem sendo empregada como tranquilizante para grandes animais, como ursos e elefantes. Estruturalmente, a droga difere da morfina por possuir um anel extra - o ciclohexeno, uma ligação saturada entre os carbonos 7 e 8 da morfina, uma longa cadeia alquílica que tem uma alfa-hidroxila no carbono 7, e o grupo éter no 6-OH.

De posse destas informações, foi possível entender o receptor opióide. De acordo com a presente literatura, este receptor consiste de 3 sítios de ligação: o aniônico, que liga-se ao nitrogênio carregado positivamente (o ácido conjugado da morfina); uma cavidade que acomoda o anel piperidínico e uma região plana onde liga-se a parte aromática da molécula.

Entretanto, foi somente em 1997 que o grupo de David Julius (University of California, SF/CA), conseguiu clonar, em laboratório, este receptor. Utilizando isótopos marcados de íons cálcio, eles puderam comprovar a ação da capsaicin sobre este receptor. Uma outra descoberta: a simples elevação da temperatura do ambiente onde o receptor se encontra leva, também, a abertura dos mesmos canais iônicos (M. J. Caterina et al, Nature, 1997, 389, 816). Estava ali, então, a prova de que, de fato, a sensação causada pela chilli pepper era parecida com a queimadura por calor. O mecanismo, ou seja, a linguagem utilizada pelos terminais nervosos é a mesma.

:: CAUTION: HOT! Por que um prato muito apimentado causa a mesma sensação física do calor (e.g. queimadura e suor)? Veja aqui como os nociceptores que respondem à temperatura também podem ser ativados por algumas substâncias químicas. A capsaicina - o ingrediente ativo da maioria das pimentas - estimula os nociceptores que indicam aumento da temperatura. [->Saiba mais]

Logo descobriram-se outras moléculas capazes de interagirem com estes nociceptores, que foram chamados de receptores vanilóides. Entre estas moléculas, estava a resiniferatoxina. Algo, então, chamou a atenção dos cientistas: este composto, a resiniferatoxina, que pode ser obtida do látex da planta Euphorbia resinifera, era usado como um terapêutico durante o reinado do imperador romano Augustus! Intrigante, não?! Uma molécula que provoca a dor pode, também, aliviá-la?! Não demorou muito para que os cientistas constatassem que o mesmo ocorria com a capsaicina e, hoje, ela é usada largamente como um analgésico para artrite. A explicação: a exposição contínua de um nociceptor a capsaicin acaba por matar, literalmente, esta célula: o influxo contínuo de íons Ca2+ na membrana permanentemente aberta altera drasticamente as funções da célula, levando a sua aniquilação.

Em 1999, Edward Högestätt, na University of Lund (Sweden), descobriu que o efeito da vasodilatação era mediado pelos receptores vanilóides (P. M. Zygmunt et al, Nature, 1999, 400, 452) e, portanto, também suceptível a ação da capsaicina. Vários cientístas - químicos e bioquímicos - estudam este nociceptor. Descobriu-se, por exemplo, que ratos geneticamente alterados para não possuirem os receptores vanilóides também apresentavam resposta ao estímulo de calor. A anandamida, uma substância capaz de interagir com os receptores canabinóides (veja matéria sobre a maconha), também interage com os receptores vanilóides. As recentes desobertas sugerem que estes receptores têm funções múltiplas, ativando estímulos de dor ao serem expostos ao calor, à inflamação ou a uma série de substâncias químicas.

Outra molécula muito importante nos processos de dor é a multi-uso ATP. Durante toda a evolução da vida, a natureza atribuiu diversas funções para esta pequena molécula: todos sabemos que ela é uma peça fundamental para a "fabricação" do DNA, que ela atua como um "transportador" de energia mas, somente na última década, os cientistas descobriram que ela também atua nos processos dolorosos. Quando sofremos uma injúria, algumas células podem ser danificadas. Muitas vezes, as membranas destas células se rompem, e o conteúdo citoplasmático acaba sendo liberado para o meio intercelular. Entre estas substâncias, encontra-se o ATP. Certos nociceptores são sensíveis ao incremento da concentração intercelular de ATP e respondem ativando um estímulo de dor, alertando o SNC que alguma coisa não está correta naquela área. Foi somente em 1995 que este mecanismo foi compreendido (C.Chen et al, Nature, 1995, 377, 428): o receptor para o ATP foi clonado.

Recentemente, um grupo de cientistas (D. Cockayne et al, Nature, 2000, 407, 1011) produziu ratos geneticamente modificados para serem deficientes do nocireceptor para ATP. A constatação foi de que, embora aparentemente normais e saudáveis, os ratos eram menos suceptíveis a danos nos seus tecidos, mas somente nos casos onde a destruição era interna e sem toque. Para testar a sensibilidade, eles aplicaram injeções de ácido clorídrico nas patas de ratos normais e geneticamente modificados. Os ratos deficientes em receptores de ATP, embora tivessem, também, com os pés bastante inchados, pareciam não se incomodar, enquanto que os ratos normais lambiam suas patas constantemente, num sinal claro de que estavam com dor. Mas todos os ratos eram sensíveis a outros estímulos, como ao calor e a agulhadas na cauda.

Logo, fez-se mais uma descoberta interessante: os ratos deficientes de ATP urinavam com menor frequência. Então, a sinalização química de que a bexiga está cheia deve ser intermediada pelo ATP. A explicação atual é de que o epitélio (camada externa da bexiga) libera ATP quando é muito esticado, como no caso da bexiga cheia. Terminais nervosos nas proximidades detectam este ATP e alertam o cérebro de que uma visita ao banheiro é necessária!
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