A prolactina (PRL) é um polipeptídeo com 198 aminoácidos sendo secretada pelos lactótrofos na hipófise anterior.
Existem várias formas estruturais de sua molécula, mas a forma biologicamente ativa e responsável pela sua ação é a forma monomérica (small). As formas poliméricas (big e big-big) e a forma glicosilada praticamente não exercem função biológica, não sendo implicadas, também, nos processos de secreção anômala deste hormônio 1-3 .
Além de sua função na lactogênese, é fundamental para a manutenção do ciclo menstrual como agente luteotrófico 2,3 .
A secreção de PRL é tônica e circadiana, e tem como principal agente inibitório a dopamina. Sugere-se que a sua coleta eja feita após 8/12 horas de jejum e com a realização de um "pool" de 3 a 4 amostras em um período de 1 hora para uma mensuração mais fidedigna 1-3 .
Caracteriza-se a hiperprolactinemia a elevação dos níveis séricos da PRL fora das condições fisiológicas. A sua relação com infertilidade já é descrita desde sua caracterização em 1970, sendo a principal causa de amenorréia secundária. Seppala et al. e Dal Pozo et al. (1979) descreveram também a associação de hiperprolactinemia cominsuficiência lútea 4,5 .
SINTOMATOLOGIA
Não existe uma relação direta entre os níveis séricos de PRL e a sintomatologia apresentada pela paciente, uma vez que há uma grande variabilidade de sua secreção e mensuração. A galactorréia e a irregularidade do ciclo menstrual (oligomenorréia e amenorréia) são as principais queixas. A PRL pode inibir a liberação hipotalâmica de GnRH podendo ser a causa da amenorréia por hipogonadismo hipogonadotrófico. Estas pacientes têm um risco aumentado de osteoporose e todas as outras complicações decorrentes do hipogonadismo (baixos níveis estrogênicos)1-3 .
Portanto, na investigação da paciente infértil com alteração na biópsia endometrial ou com níveis de progesterona que sugerem insuficiência lútea a mensuração da PRL. No caso da confirmação dehiperprolactinemia é imperativo a exclusão do uso de fármacos ou de qualquer outra causa secundária (tabela 1).
A causa hipofisiária mais comum é o adenoma secretor de PRL com uma prevalência de 9-27% em necropsia de casos não selecionados, a grande maioria são microadenomas (< 10 mm) e estes, se acompanhados, raramente evoluem para macroadenomas (> 10 mm), o seu diagnóstico é radiológico, Tomografia Computadorizada (TC) ou da Ressonância Nuclear Magnética (RNM) e o tratamento inicial é o uso de análogos dopaminérgicos ³ .
Caso os níveis séricos basais de PRL sejam superiores a 100 ng/ml, 50% dos casos terão adenoma, tornando-se obrigatório exame de imagem 9 .
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico deve ser feito pela medida basal ("pool") de PRL, discute-se na literatura a utilização de testes de estímulo para o diagnóstico da "hiperprolactinemia oculta"10
Uma vez realizado o diagnóstico, é controverso a solicitação de métodos de imagem para a exclusão de adenomas nos casos que o nível sérico de PRL é inferior a 100 ng/ml. A solicitação de exame de imagem é imperativo nos casos que a paciente refira alguma queixa do SNC ou tenha alteração de campo visual 3,7,9.
A exclusão de causas secundárias faz-se pela anamnese e exame físico, a solicitação de TSH, pela alta prevalência das doenças de tireóide em mulheres inférteis e sua relação com hiperprolactinemia, também é necessária. Existem autores que recomendam a exclusão de acromegalia pelo IGF-1, assim como o diagnóstico de Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), pois 20% das mulheres com esta síndrome terão níveis de PRL elevados 3,9 .
TRATAMENTO
As causas de hiperprolactinemia secundária serão tratadas de forma específica, a hiperprolactinemia de causa hipotalâmica (adenoma ou hiperplasia de lactótrofos) ou a hiperprolactinemia idiopática terão o mesmo tratamento, com o objetivo de tornar a paciente euprolactinêmica, restabelecendo sua função reprodutiva.
Os derivados da ergot têm a sua ação principal por um mecanismo dopaminérgico (agonista), a droga mais conhecida e estudada é a romoergocriptina, porém existem outras drogas com o mesmo mecanismo de ação: carbegolina, pergolida, metergolina e o lisuride.
A sua eficácia em diminuir os níveis séricos da PRL é de 70-80%, porém o tratamento é supressivo, uma vez que, em muitos casos, a descontinuação da droga faz retornar o quadro inicial 3 .
Os principais efeitos colaterais são: náuseas, congestão nasal, fadiga, alucinações, hipotensão e cefaléia. Os efeitos colaterais podem ser minimizados com a administração noturna da droga ou sua administração vaginal, neste último caso, as doses preconizadas são inferiores que a via enteral 3,9 .
Os níveis de PRL são acompanhados quinzenalmente e em 70-80% dos casos há uma normalização, a recorrência ocorre em 50% dos casos de microadenomas e 80% dos macroadenomas.
Nos casos de recorrências não responsivas ao tratamento medicamentoso, ou com sinais de crescimento tumoral e/ou compressão do quiasma óptico, a indicação é de neurocirurgia.
Em pacientes inférteis, quase a totalidade que conseguem obter íveis séricos de PRL dentro da normalidade tem ciclos ovulatórios, destas 60-80% gestarão. No restante indica-se a adição de um indutor de ovulação (Citrato de clomifene) para aumentar a chance reprodutiva dessas pacientes 3,11
Uma vez estabelecido o diagnóstico de gestação, a droga é suspensa, pois não existem estudos comprovando sua teratogenicidade e, como os níveis séricos da PRL durante a gestação são 5-10 vezes superiores ao período fora da gestação, não há motivo para mantermos a droga.
TABELA 1. CAUSAS PATOLÓGICAS DE HIPERPROLACTINEMIA
1 Lesões estruturais do SNC- Pituitária: Tumores secretores de PRL/GH (adenomas), angiossarcoma, D. de Cushing, acromegalia. Hipotalâmico: craniofariengeoma, cistos de Ratke, pinealoma ectópico, encefalite, pseudotumor, sarcoidose, glioma, irradiação, transecção ou compressão do sistema hipotálamo-hipófise.
2 Metabólicas: D. de Addison, S. de Nelson, IRC, hiperplasia adrenal, carcinoma adrenal, doença hepática, hipotireoidismo, diabetes, S. de Sheehan
3 Drogas: amitriptilina, anfetaminas, andrógenos, anestésicos, clorpromazina, cimetidina, domperidona, estrógenos, flucoperazina, flufenazina, haloperidol, meprobamato, metildopa, metoclopramida, inibidores da MAO, narcóticos, opiáceos, pimozina, prostaglandinas, reserpina’sulpirídeos, trifluoperazina.
4 Lesões do tórax: Neurite, herpética, toracotomia, toracostomia, mastectomia, queimaduras, alterações fibrocísticas, mamoplastia, trauma, dermatite.
5 Lesões espinais: ependinoma, tumores com compressão extrínseca.
6 Produção ectópica de PRL: carcinoma broncogênica, hipernefroma.
7 Outras causas: anovulação, estímulo mamário, coito, curetagem uterina, histerectomia, SOP, trauma, cirurgia, pseudociese, DIU.
Referências Bibliográficas:
1. Frohman LA. Disease of anterior pituitary. In: Felig P, Baxter JD, Frohman LA. Endocrinology and metabolism. New York: McGraw Hill Inc., 289-383, 1995.
2. Speroff, L., Glass, H.R. and Kase, N.G. Hormone biosynthesis, metabolism and mechanism of action. Regulation of the menstrual cycle. Reproduction and the thyroid. Endometriosis. Female infertility. In: Sperof, L., Glass, H.R. and Kase, N.G. (eds) (1994) Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Williams & Wilkins, Baltimore.
3. Yazigi, RA; Quintero, CH; Salameh, WA.- Prolactin disorders. Fertil. Steril., 67:215- 25, 1997.
4. Seppala, M.; Hirvonen, E.; Ranta, T. –Hyperprolactinemia and luteal insufficiency. Lancet, 1:229-34, 1976.
5. Delpozo, E.; Wyss, H; Tolis, G.; Alcaniz, J.; Campana, A.; Naftolin, F.– Prolactin and deficient luteal function. Obstet. Gynecol., 53:282-7, 1979.
6. Cunha-Filho, JSL - Avaliação da fase folicular precoce e da função lútea em pacientes inférteis com endometriose mínima e leve. Dissertação de Mestrado pela Clínica Médica - UFRGS, 92pp., 1988.
7. Leach RE, Moghissi KS, Randolph JF, Reane NE, Blacker CM, Ginsburg KA, Diamond MP,. Intensive hormone monitoring in women with unexplained infertility: evidence for subtle abnormalities suggestive of diminished ovariam reserve. Fertil Steril., 68:413-20, 1997.
8. Asukai K, Uemura T, Minaguchi H. Occult hyperprolactinemia in infertile women. Fertil Steril., 60:423-7, 1993.
9. Ginsburg, K.A. - Hyperprolactinemia. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 21 (1):105-124, 1992.
10. Fujimoto VY, Clifton DK, Cohen NL, Soules MR. Variability of serum prolactin and progesterone levels in normal women: the relevance of single hormone measurements in the clinical setting. Obstet. Gynecol., 76:71-8, 1990.
11. Corenblum, B.; Taylor, P.J. – A rotionable for the use of bromocriptine in patients with amenorrhea and normoprolactinemia. Fertil. Steril. 34:239- 43, 1980
Dr. Fernando Freitas (1),
Dr. Eduardo Passos(2),
Dr. João S.Cunha Filho (3)
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