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Administração em bolus potencializa o papel dos trombolíticos no IAM

Introdução

A terapia trombolítica é abordagem de rotina para a conduta em infarto agudo do miocárdio (IAM). A contínua modificação das terapias trombolíticas visa a fornecer agentes que sejam específicos para a fibrina, tenham meia-vida longa e não sejam imunogênicos, finalmente proporcionando trombólise mais eficaz e mais bem tolerada.

Conquanto nenhum agente ainda tenha a mistura ideal de características desejáveis, alguns dos agentes mais recentes podem ser dados por administração em bolo e têm potencialização da especificidade para a fibrina. A facilidade da administração em bolo oferece a possibilidade animadora de administração fora do ambiente hospitalar, obtendo reperfusão mais rápida e teoricamente proporcionando vantagens em relação à mortalidade. A potencialização da especificidade para a fibrina pode resultar em melhora do perfil de tolerabilidade.

Terapias adjuvantes mais recentes, em particular os inibidores da glicoproteína IIa/IIIb, oferecem uma via para obter melhora dos resultados clínicos com terapia trombolítica.

IAM como principal causa de morte

Nos países ocidentais, o IAM é a principal causa de morte. Nos EUA, aproximadamente 1,5 milhões de pessoas têm um IAM a cada ano. Deste, cerca de 30% morreram.¹

Pelo menos metade de todos os óbitos ocorrem a 1 hora do início dos sintomas, antes que o paciente chegue ao hospital.¹ Para assegurar um benefício ótimo, é necessária a pronta intervenção médica com tratamentos rapidamente eficazes.

Eficácia dos trombolíticos comprovada

Os objetivos principais do tratamento do IAM são reverter a isquemia do miocárdio, limitar o tamanho do infarto e reduzir a mortalidade e a morbidade.¹ A reperfusão precoce das artérias coronárias ocluídas usando terapia trombolítica tornou-se rotina, sendo considerada a abordagem padrão ouro da terapia inicial do IAM.

A estreptoquinase, por infusão contínua, ainda é o trombolítico mais amplamente usado.² No entanto, a infusão rápida de alteplase, associada a aspirina e heparina, é o padrão universalmente aceito para reperfusão coronariana farmacológica contra o qual são comparadas outras intervenções.³

A relativa facilidade de administração dos trombolíticos, comparada a outras opções, como intervenção coronariana percutânea, tornam os trombolíticos opção de primeira linha para o tratamento inicial de IAM em muitos centros.⁴

Indicação ampla

Tem-se questionado se os pacientes com diabetes mellitus, mulheres menstruando e aqueles que tenham sido ressuscitados por menos de 10 minutos devam ou não ser considerados para terapia de reperfusão farmacológica.² No entanto, como não há aumento relatado de sangramento importante depois da administração de trombolíticos a estes grupos de pacientes, a maioria dos investigadores considera estes pacientes adequados para terapia trombolítica, independentemente do agente usado.

Idosos 

Embora a idade avançada seja fator de risco significativo para mortalidade depois de IAM, o uso de trombolíticos nos pacientes com mais de 75 anos está longe de ser rotina.² Isto se dá, em parte, porque complicações da terapia trombolítica (reoclusão, disfunção do ventrículo esquerdo e hemorragia intracerebral) são mais freqüentes nos idosos do que nos correlativos mais jovens.⁵ Não obstante, o benefício absoluto de 10 vidas salvas por 1000 pacientes idosos tratados é impressionante.⁶

Portanto, independentemente do trombolítico usado, deve-se pensar cuidadosamente no perfil de risco-benefício para o indivíduo idoso antes de se tomar qualquer decisão de tratamento.

Complicações

Hemorragia é o principal evento adverso em pacientes em terapia trombolítica.⁴ Propõe-se que a ativação sistêmica do plasminogênio em plasmina cause subseqüentemente depleção do plasminogênio e da fibrina circulantes, resultando em hemorragia periférica e/ou intracraniana.¹

Teoricamente, os trombolítico específicos para a fibrina (os que também requerem a presença de fibrina para ativar o plasminogênio) não gerariam plasmina sistêmica e, desta forma, o risco de excesso de sangramento seria minimizado.¹ A estreptoquinase não tem especificidade para a fibrina, enquanto a alteplase e os ativadores do plasminogênio tecidual de segunda geração têm especificidade para a fibrina em graus variáveis, sendo a tenecteplase a mais específica para a fibrina (v. tabela de características diferenciais).

A desmoteplase é o trombolítico mais específico para a fibrina e atualmente está sendo submetido a ensaios fase II.² É cedo demais para estabelecer se a especificidade quase completa da desmoteplase para a fibrina reduz os eventos hemorrágicos.

AVC - Relacionado aos efeitos hemorrágicos, há um pequeno risco de AVC em pacientes que recebem trombolíticos. De acordo com as diretrizes dos EUA, à luz dos benefícios conferidos pelo tratamento, é aceitável uma taxa de hemorragia intracraniana abaixo de 1% depois de tratamento com terapia trombolítica.⁴ Qualquer redução de risco que possa ser atribuída aos agentes com especificidade para a fibrina será acompanhada com interesse.

Novos agentes encurtam o tempo de reperfusão

Para obter uma reperfusão ótima e mortalidade mais baixa, o tempo entre o início da dor e o início da terapia trombolítica deve ser inferior a 2 horas (Fig. 1).¹⁰ Na verdade, as diretrizes atuais nos EUA recomendam que todos os pacientes elegíveis recebam terapia trombolítica assim que possível depois do início dos sintomas, idealmente em 30 minutos.⁴

Figura. Redução da mortalidade é dependente da duração de tempo entre o início da dor e o início da terapia trombolítica.¹⁰

Muitos fatores contribuem para a demora entre o início da dor e a reperfusão eficaz. Estes incluem o tempo que o paciente leva para procurar ajuda profissional, tempo de transporte até o serviço médico mais próximo e apropriado, tempo para se confirmar o diagnóstico e tratar e tempo para a terapia trombolítica selecionada obter seu efeito completo. Economia de tempo de 50 a 60 minutos comprova sua validade em termos de benefício em relação à mortalidade.¹

Muitos dos primeiros trombolíticos requerem administração por infusão. Espera-se que os agentes mais recentes e com meia-vida de eliminação prolongada sejam adequados para a administração em bolo (v. tabela sobre características diferenciais). Isto pode possibilitar não apenas a administração mais rápida, mas também permitir o tratamento antes da internação. Na verdade, o tratamento pré-hospitalar foi introduzido em vários países.¹¹ A necessidade da reteplase de ser dada por 2 injeções intravenosas com intervalo de 30 minutos entre si pode limitar sua utilidade, coparada a agentes que possam ser dados em bolo único, tais como a tenecteplase.¹

Possível readministração?

Os trombolíticos não muito imunogênicos podem ser readministrados, se necessário. A formação sustentada de anticorpos, indicativa de imunogenicidade, não tem sido relatada com a alteplase e seus derivados. Não obstante, as diretrizes atuais ainda recomendam que tais drogas sejam readministradas com cautela.¹

Ao contrário, o protótipo dos trombolíticos, a estreptoquinase, é imunogênica, não sendo recomendada para readministração além de 4 dias depois da primeira administração. Como pode ser esperado, a desmoteplase, derivada da saliva do morcego vampiro, também parece ser imunogênica. Isto apresenta uma possível desvantagem para a desmoteplase.²

Relação com arritmias

A reperfusão causada pela trombólise pode causar arritmias.¹ Dada a patogênese das arritmias de reperfusão, é improvável que a próxima geração de trombolíticos seja desprovida desta complicação. É importante, portanto, que a terapia antiarrítmica esteja disponível sempre que os agentes trombolíticos forem administrados. Isto pode limitar a administração de agentes trombolíticos fora de hospitais a ambientes específicos.

Adjuvantes na prevenção de reoclusão

A terapia trombolítica aumenta a ativação plaquetária e a geração de trombina.² Isto cria uma tendência de reoclusão precoce do vaso revascularizado. As terapias adjuvantes tipicamente ampliam a capacidade da terapia trombolítica de ajudar a prevenir reoclusão precoce.

Heparinas - A heparina é adjuvante importante na terapia trombolítica com estreptoquinase e exibe efeitos sinérgicos com a alteplase, a reteplase, a uroquinase e a saruplase.² Como cofator da antitrombina III, a heparina inibe a trombina, mas não pode ter acesso à trombina ligada no interior do trombo.² Contrastando, as heparinas de baixo peso molecular o fazem.

No entanto, ainda não foi inteiramente estabelecido se esta vantagem teórica é clinicamente benéfica. Como adjuvante da estreptoquinase, a enoxaparina baixou a taxa de reinfartos sem aumentar os sangramentos. A dalteparina sódica causou melhora não-significativa da taxa de reinfartos, mas aumentou significativamente a ocorrência de hemorragia.²

Inibidores de GP IIa/IIIb  - A aspirina é tradicionalmente usada como terapia adjuvante para inibir a ativação plaquetária. A aspirina, contudo, exerce sua ação através da via do tromboxano, sem efeito direto sobre qualquer outra via de ativação.²

Abciximab (0,25 mg/kg em bolo, seguido por uma infusão de 12 horas) inibe a agregação plaquetária induzida pelo fibrinogênio e pelo fator de von Willebrand por bloqueio de mais de 80% de todos os receptores de glicoproteína (GP) IIb/IIIa.¹² Abciximab, como adjuvante da reteplase¹³ ou da alteplase em dose completa,¹⁴ melhorou as taxas de patência^13,14 sem aumentar as complicações hemorrágicas.¹⁴

Abciximab e outros inibidores de GP IIa/IIIb podem comprovar um acréscimo excitatório à terapia trombolítica padrão.

(*) Baseado no peso do paciente
(**) Doses divididas em duas, com 30 minutos entre elas
MU = milhões de unidade; NA = dado de custo não-disponível; O indica evidência de nenhum efeito; + a +++ indica especificidade da fibrina ou imunogenicidade relativa; indica nenhuma diferença comparada ao alteplase; indica tedência em direção à incidência aumentada de efeito adverso comparada ao alteplase; indica tendência em direção à incidência de efeito adverso reduzido comparado ao alteplase; indica redução estatísticamente significante na incidência do efeito adverso ou eficácia clínica reduzida comparada ao alteplase.

Fator econômico dos agentes mais recentes

A estreptoquinase tem custo de aquisição consideravelmente mais baixo do que a alteplase (v. tabela de aspectos diferenciais). Não obstante, relata-se que a alteplase seja mais eficaz para o custo que a estreptoquinase em termos de custo por ano de vida salvo.¹ Ainda não foi avaliado o benefício econômico total dos agentes mais recentes, que podem ter um custo de aquisição mais alto do que o da alteplase. Tampouco se fez a avaliação farmacoeconômica do uso dos inibidores da GP IIa/IIIb em combinação com a trombólise farmacológica.

[Drug & Ther Perspect 17(9):9-12, 2001]

Referências

1. Am J Cardiovasc Drugs 2001; 1 (1): 51-66

2. Drugs Aging 2000; 16 (4): 301-12

3. Drugs 1995; 50: 102-36

4.American College of Cardiology/American Heart Association. ACC/AHA guidelines for the management of patients with    acute myocardial infarction [online]. ACC/AHA; 1999. Available from: URL:   http://www.acc.org/clinical/guidelines/nov96/1999/amipdf99.pdf

5. Am J Med 1992; 92: 7-13

6. Lancet 1994; 343: 311-22

7.2000 Drug Topics ® Red Book ® . Montvale (NJ): Medical Economics Company, Inc., 2000

8.British National Formulary. No. 40. London: The Pharmaceutical Press, 2000 Sep: 120-1

9. N Engl J Med 1997; 337: 1118-23

10. J Thromb Thrombolys 1994; 1: 27-34

11. Am Heart J 1999; 138 (Pt 2): 188-202

12. J Clin Invest 1997; 99: 1467-71

13. Circulation 1998 Oct 21; 98 Suppl.: 504

14. Circulation 1999; 99: 2720-32